生育三烯酚預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)理研究.pdf

1、心血管疾病是危害人類健康的幾大疾病之一，而動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)又是引起心血管疾病的關(guān)鍵。脂類代謝異常和炎癥反應(yīng)是公認(rèn)的能夠引起動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大原因。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs)和肝X受體(liveXreceptors，LXRs)是兩類核激素受體(nuclearhormonerecptor，NHR)，它們?cè)谡{(diào)

2、節(jié)脂代謝及抗動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用。 PPARs作為一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，它們能夠通過(guò)調(diào)節(jié)與脂代謝相關(guān)的基因以及抗炎癥反應(yīng)來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。而且，PPARs可以通過(guò)調(diào)節(jié)LXRα的mRNA水平來(lái)增加膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。LXRα對(duì)膽固醇的合成、食物中膽固醇的吸收以及膽固醇逆向運(yùn)輸通路中的一些運(yùn)輸?shù)鞍缀完P(guān)鍵酶的表達(dá)有調(diào)節(jié)功能，從而改善血脂含量，達(dá)到抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成的效果。 維生素E(VitanunE，VE)，是

3、一種脂容性的維生素，由生育酚(tocopherols)和生育三烯酚(tocotrienols)兩種形式。VE具有抗氧化、抗癌癥、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及一部分的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)生育三烯酚具有很好的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的作用，但機(jī)制還不清楚。因此我們猜想，生育三烯酚是否是通過(guò)調(diào)節(jié)PPARs的活性來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的。 利用熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)，我們首先在一種小鼠的巨噬細(xì)胞系RAW264.7中研究了富含生育三烯酚的棕櫚油(tocot

4、rienolrichfrctionofpalmoil，TRF)對(duì)PPARs的激活作用以及TRF的抗炎癥反應(yīng)能力；在人的單核細(xì)胞系THP-1中，研究了TRF對(duì)PPARs下游基因表達(dá)的影響。利用ApoE-/-小鼠作為動(dòng)脈粥樣硬化的模型小鼠，進(jìn)行TRF給藥處理后，研究了TRF對(duì)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血清中脂蛋白及相關(guān)基因表達(dá)的影響。 通過(guò)我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRF能夠激活PPARs，但并不激活LXRs。TRF能夠降低炎癥反應(yīng)

5、，而且上調(diào)PPARs作用的靶基因LXRα及LXRα下游基因：膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)子和載脂蛋白的表達(dá)。在動(dòng)物模型中，與對(duì)照組相比，TRF組能夠降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大?。桓纳艫poE-/-小鼠糖代謝能力；提高ApoE-/-小鼠對(duì)胰島素的敏感性；TRF組能夠上調(diào)LXRα和LXRα下游基因在ApoE-/-小鼠肝臟中的表達(dá)；增加脂聯(lián)素(adiponectin)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucosetransporter4，Glu4)在白色脂肪組織中的表達(dá)。以