HBV基因型、治療前HBV DNA載量與阿德福韋酯病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系.pdf

1、背景 對(duì)慢性乙型肝炎的自然史研究表明，慢性HBV感染者病情進(jìn)展和預(yù)后與HBV復(fù)制密切相關(guān)。高病毒血癥、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)是發(fā)生肝硬化的主要高危因素。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且HBV DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高。在同樣的遺傳背景下，HBV病毒負(fù)荷是肝硬化患者發(fā)生HCC的最重要的高危因素。說(shuō)明HBV活動(dòng)復(fù)制是影響慢性HBV感染者轉(zhuǎn)歸的最重要因素，抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療

2、的關(guān)鍵所在。α干擾素類(lèi)和核苷類(lèi)似物是目前被公認(rèn)為有效的抗乙肝病毒藥物。和α干擾素相比，核苷類(lèi)似物其毒副作用少，耐受性好，使用方便，能應(yīng)用于不能使用干擾素的慢性HBV感染患者，是目前慢性乙型肝炎抗病毒治療研究的熱點(diǎn)。其中，阿德福韋酯與其他幾種核苷類(lèi)似物比較，一方面具有耐藥率低的特點(diǎn)，治療1年未檢出阿德福韋酯耐藥株；另一方面，與拉米夫定、恩替卡韋及特比夫定無(wú)交叉耐藥。因此，阿德福韋酯在核苷類(lèi)似物中有著特殊的地位，已代替拉米夫定成為一線(xiàn)抗乙肝

3、病毒藥物之一。阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，但其抑制作用在不同個(gè)體中差異較大，僅部分病例獲得完全應(yīng)答。影響阿德福韋酯抗乙肝病毒療效的因素不十分清楚。血清HBV DNA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、HBeAg血清轉(zhuǎn)換是常用于抗乙肝病毒藥物療效評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。從理論上講，抗病毒療效主要受到藥物、HBV和人體免疫狀態(tài)三方面的影響，如用藥療程、HBV基因型、治療前HBV DNA含量及病毒變異及ALT水平等。 目的 本研究的主要目的在于

4、評(píng)價(jià)阿德福韋酯對(duì)中國(guó)慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA的抑制效果，同時(shí)，研究HBV基因型、治療前HBV DNA載量、ALT水平、HBeAg狀態(tài)等與阿德福韋酯病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系，為制訂個(gè)體化抗病毒治療方案提供重要參考信息。 方法符合慢性乙型肝炎診斷及方案入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)病例56例，血清HBV-DNA定量≥10<'6>拷貝／ml、血清ALT水平>1.5且<10 ULN；在前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)干擾素、賀普丁治療，排除其他原因引起的肝病。

5、研究分兩個(gè)階段，0～12周為雙盲安慰劑對(duì)照治療階段，12周以后所有病人服用阿德福韋酯膠囊10mg／日。比較治療12周阿德福韋酯組與安慰劑組HBV DNA變化及ALT復(fù)常率，實(shí)際治療40周HBV-DNA水平、ALT水平的變化及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，并評(píng)價(jià)了。HBV基因型與阿德福韋酯病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系。HBV基因型檢測(cè)采用線(xiàn)性探針?lè)治龇?INNO-LiPA)，HBV DNA檢測(cè)采用熒光定量PCR法。采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。

6、 結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，對(duì)中國(guó)慢性乙型肝炎患者，阿德福韋酯治療12周，HBV DNA載量平均下降幅度明顯大于安慰劑組，分別為3.12±1.38 log<,10>拷貝／ml，0.274±1.14 log<,10>拷貝／ml(p<0.05)，證明阿德福韋酯有明顯的抑制HBV作用。治療時(shí)間延長(zhǎng)至40周，HBV DNA平均降低3.64±1.22log<,10>拷貝／ml，ALT復(fù)常率達(dá)71.4％(40／56)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率19

7、.6％(9／46)。28.6％(16／56)獲得完全應(yīng)答，其中HBeAg陽(yáng)性／抗HBe陰性者7例，HBeAg陰性／抗HBe陽(yáng)性者9例。說(shuō)明阿德福韋酯能通過(guò)抑制HBV復(fù)制改善肝功能，促進(jìn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。HBV基因型分型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，52例患者中B型和C型分別占53.8％和46.2％，未發(fā)現(xiàn)其他基因型，說(shuō)明B型和C型是本地區(qū)HBV感染的主要基因型。比較兩種基因型感染者的基線(xiàn)HBV DNA載量、ALT水平、HBeAg狀態(tài)等無(wú)明顯差異性分布，說(shuō)

8、明慢性HBV感染者的HBV DNA載量、ALT水平及HBeAg狀態(tài)與感染HBV基因型B型或C型無(wú)顯著相關(guān)。HBV基因型與阿德福韋酯療效的關(guān)系目前并不十分清楚。比較B型和C型感染者治療40周的療效發(fā)現(xiàn)，兩組HBV DNA載量的變化、ALT復(fù)常率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明感染HBV基因型B型或C型對(duì)阿德福韋酯的療效相當(dāng)，療效不受基因型影響?；€(xiàn)HBV DNA拷貝／ml組及基線(xiàn)HBV DNA≥1×10<'

9、7>拷貝／ml組的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為84.2％、40.5％(p<0.05)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為45.5％(5／11)、12.5％(4／32)(p<0.05)。完全應(yīng)答組和未達(dá)完全應(yīng)答組基線(xiàn)HBV DNA載量分別為6.424±1.44 log<,10>拷貝／ml和7.32±1.03 log,,10>拷貝／ml(p<0.05)，顯示治療前HBV DNA載量水平低(<1×10<'7>拷貝／ml)者，使用阿德福韋酯治療后的HBV

10、 DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及完全應(yīng)答率均較高。基線(xiàn)ALT水平≥5×ULN者，使用阿德福韋酯治療后HBV DNA載量下降幅度、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于ALT水平較低者，說(shuō)明基線(xiàn)ALT水平也是影響阿德福韋酯療效的因素之一，基線(xiàn)ALT水平越高，療效越好。但本研究未顯示ALT水平對(duì)完全應(yīng)答有明顯影響?；€(xiàn)HBeAg陰性組和HBeAg陽(yáng)性組NHBV DNAN轉(zhuǎn)率分別為92.3％(12／13)和44.2％(19／43)(p<0.05)

11、，HBeAg陰性者取得了更高的HBV DNAN轉(zhuǎn)率，可能與此類(lèi)患者治療前HBV DNA載量較低有關(guān)(分別為6.05±1.59 log<,10>拷貝／ml和7.37±0.90 log<,10>拷貝／ml，p<0.05)。未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、慢性HBV感染家族史、發(fā)現(xiàn)HBV感染時(shí)間等因素與阿德福韋酯療效有關(guān)。此外，基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性組獲得完全應(yīng)答者中71.4％既往接受過(guò)拉米夫定治療，其臨床意義有待于進(jìn)一步探討。 結(jié)論 ①阿德福

12、韋酯抑制HBV DNA有效，連續(xù)治療40周能有效降低血清HBV DNA，促進(jìn)ALT復(fù)常和HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且對(duì)既往使用過(guò)α干擾素或拉米夫定治療者及HBeAg陰性慢性乙型肝炎同樣有效。 ②B型和C型是本地區(qū)HBV感染的主要基因型。兩種HBV基因型感染者的HBVDNA載量、ALT水平無(wú)明顯差異，HBV基因型與HBeAg狀態(tài)無(wú)關(guān)。 ③阿德福韋酯病毒學(xué)應(yīng)答與治療前血清HBV DNA載量、ALT水平有關(guān)。治療前HBV DNA<×