FG020326克服多藥耐藥細(xì)胞對(duì)泰素帝凋亡抗性的研究.pdf

1、中山大學(xué)碩士學(xué)位論文F767616FG020326克服多藥耐藥細(xì)胞對(duì)泰素帝凋亡抗性的研究申請(qǐng)人姓名：導(dǎo)師姓名：專業(yè)名稱：王秀文符立梧教授腫瘤藥理學(xué)槲委篡簍之“僅／答辯主席：五沙Y孫答辯委員：／濃腫璞—一中山大學(xué)腫瘤防治中心廣州中國(guó)2005年5月22日FG020326克服多藥耐藥細(xì)胞對(duì)泰素帝凋亡抗性的研究時(shí)引起抗癌藥物誘導(dǎo)的凋亡作用減弱。化學(xué)治療中腫瘤對(duì)抗癌藥物的耐受也多與藥物誘導(dǎo)凋亡減少有關(guān)。P—gp的一個(gè)重要功能就是阻礙凋亡級(jí)聯(lián)信號(hào)，

2、抑制大多數(shù)抗癌藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的核心通路caspase依賴性細(xì)胞凋亡。P—gp使耐藥細(xì)胞免于多種形式的依賴caspase的凋亡，尤其抑制一些凋亡刺激引起的caspase一3和8的激活。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)P—gP雖不影響死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體的形成，但卻能抑制隨后caspase一8的自身激活，從而抑制死亡受體途徑誘導(dǎo)的凋亡。很多學(xué)者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用實(shí)質(zhì)是化療藥物誘導(dǎo)的凋亡途徑不能活化。克服凋亡抗性，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥逐漸成為抗腫瘤治療的策略。目

3、前的MDR逆轉(zhuǎn)劑主要針對(duì)P—gp發(fā)揮逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用。P—gp過(guò)表達(dá)的細(xì)胞，抗pgP的抗體和逆轉(zhuǎn)劑與克服caspase活性抑制以及相應(yīng)的凋亡耐受密切相關(guān)。提示MDR逆轉(zhuǎn)劑作用引起的細(xì)胞死亡可能具有caspase依賴性凋亡特點(diǎn)，為MDR逆轉(zhuǎn)劑作用機(jī)制的研究提供了新思路。泰素帝主要通過(guò)誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮細(xì)胞毒作用，其耐藥與P糖蛋白(P—gp)的關(guān)系密切。FG020326是一類多芳基取代咪唑化合物，增加阿霉素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累，抑制P—gp的功能，

4、體內(nèi)有較好的逆轉(zhuǎn)活性。本研究進(jìn)一步探討FG020326在克服MDR細(xì)胞對(duì)泰素帝凋亡抵抗作用中的可能機(jī)制。2方法MTT法測(cè)定FG020326、FG020327、FG020318體外逆轉(zhuǎn)MDR的作用，耐藥倍數(shù)以IC50目#镕／IC50t#镕表示，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)以IC50(Tx，)／ICSO(『mm#柳表示。DNALadder瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)凋亡細(xì)胞梯形條帶，Hoechst33258染色后熒光顯微鏡觀察凋亡細(xì)胞形態(tài)，流式細(xì)胞儀檢測(cè)亞凋亡峰，wes