抗精神病藥物利培酮合成工藝的研究.pdf

1、該文著重研究利培酮的合成路線,并簡要介紹了精神分裂癥的發(fā)病機理、治療方法、抗精神分裂癥藥物利培酮即3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯基異噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的作用機制、藥代動力學(xué)特征、藥效學(xué)特征、臨床應(yīng)用及國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀.該文綜合相關(guān)文獻,歸納出三條合成利培酮的方法.通過對合成方法的研究,結(jié)合原料的來源情況,優(yōu)化出了一條合理的路線,即:由2-氨基吡啶和

2、α-乙酰基-γ-乙酰丁內(nèi)酯為原料,經(jīng)聚合、鹵代、催化氫化得到中間體(Ⅱ)2-甲基-3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮;以4-哌啶甲酸和1,3-二氟苯為起始原料,經(jīng)六步反應(yīng)制得重要中間體(Ⅷ)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑.最后將中間體Ⅱ和Ⅷ對接得到目標化合物利培酮,收率達14％.得到的目標化合物純度高,經(jīng)I R、<'1>H-NMR、<'13>C-MR、MS等鑒定結(jié)構(gòu)正確.同時對主要

3、中間體的合成工藝進行了優(yōu)化,合成中間體Ⅱ時,將相關(guān)文獻中的三步反應(yīng)合并為兩步反應(yīng),即縮合和鹵代同時進行,使總收率提高,后處理容易,得到的中間體Ⅱ質(zhì)量好.合成中間體Ⅲ的過程中,將文獻中所用的乙?；Ｗo替換為甲酰乙酯基保護,使收率提高.在合成重要中間體Ⅷ時,將文獻方法作了改進,用氫氧化鉀和乙醇代替叔丁醇鉀和N,N-二甲基甲酰胺,既提高了收率,又降低了成本.優(yōu)化后的方法共九步反應(yīng),路線短,原料2-氨基吡啶、α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯、1,3-二氟