抗精神病藥齊拉西酮的合成研究.pdf

1、精神分裂癥是精神類疾病中的常見(jiàn)病，它可以導(dǎo)致思維、感知、感情和意志的紊亂。精神分裂癥給患者的生活帶來(lái)了巨大痛苦。目前，全世界精神分裂癥患者約占人口總數(shù)的1％，其中絕大多數(shù)患者年齡在15-45歲之間。其病因不十分確定，但普遍認(rèn)為是由于腦中多巴胺過(guò)量所致。 1952年從第一個(gè)抗精神分裂癥藥物氯丙嗪的問(wèn)世以來(lái)，很快出現(xiàn)了許多抗精神病藥，如氟哌啶醇(haloperidol)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、洛沙平(loxap

2、ine)等，這些統(tǒng)稱為典型抗精神病藥物，是當(dāng)時(shí)治療精神分裂癥和其他精神疾病的一線藥物。它們的作用機(jī)制主要是阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺通路中多巴胺受體的作用。然而這類藥物對(duì)15-30％的病人治療無(wú)效，對(duì)陰性癥狀也無(wú)明顯效果。由于無(wú)選擇性的阻斷多巴胺D2受體，導(dǎo)致藥源性錐體外系綜合癥(EPS)，催乳素水平增高和認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響了患者服藥的依從性。 20世紀(jì)70年代初，出現(xiàn)了新型的抗精神病藥物，如氯氮平(clozapine)、奧氮平

3、(olanzapine)、利醅酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)等。90年代又出現(xiàn)了齊拉西酮(ziprasidone)與阿立哌唑(aripiprazole)等。其不良反應(yīng)較輕，治療癥狀較廣，稱之為非典型抗精神病藥物，也就是第二代抗精神病藥物。非典型抗精神病藥與傳統(tǒng)抗精神病藥在作用機(jī)制上原則性的區(qū)別是：非典型抗精神病藥同時(shí)阻斷多巴胺D2受體和5-羥色胺(5-HT)受體。而且，對(duì)5-羥色胺(5-HT)受體有很強(qiáng)的選

4、擇性，因而對(duì)陰性癥狀有明顯的療效?；谂R床研究所得到的資料，非典型抗精神病藥物主要具有下列4個(gè)特點(diǎn)：①對(duì)精神分裂癥有比較好的療效；②在改善陽(yáng)性、陰性癥狀或認(rèn)知功能方面的治療作用比較強(qiáng)；③較少或不會(huì)引起EPS；④不會(huì)因催乳素水平升高而導(dǎo)致內(nèi)分泌不良反應(yīng)。因此，新一代非典型抗精神病藥已經(jīng)越來(lái)越廣用泛的應(yīng)用于臨床。 齊拉西酮為苯并異噻唑取代的哌嗪類非典型抗精神病藥物，化學(xué)名：5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]

5、乙基]-6-氯-1，3-二氫-2(H)-吲哚-2-酮鹽酸鹽，由美國(guó)輝瑞制藥公司研制開(kāi)發(fā)，2002年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。本品對(duì)多巴胺D2、5-HT2C、5-HTiA、5-HT1D和α1腎上腺素受體的親和性都很強(qiáng)，對(duì)組胺H1受體的親和性為中等程度。本品與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，能有效治療精神分裂癥陰性、陽(yáng)性癥狀，同時(shí)幾乎不引起EPS和認(rèn)知障礙，使用過(guò)程中未見(jiàn)病人體重增加。而且本品是第一個(gè)以速效肌肉注射劑型上市的非典型抗精神病藥物。 目

6、的：合成抗精神病藥齊拉西酮，并對(duì)其工藝進(jìn)行優(yōu)化，利用藥物化學(xué)拼合原理合成類似物。 方法：該化合物合成涉及兩個(gè)重要中間體共12步。1.首先以2，2'-二硫苯甲酸為起始原料經(jīng)3步反應(yīng)生成3-(1-哌嗪)-1，2-苯并噻唑(5)。2.以1,2,4-三氯苯為起始原料經(jīng)8步反應(yīng)生成6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(14)。3.(5)和(14)縮合得到最終產(chǎn)物5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-

7、1，3-二氫-2(H)-吲哚-2-酮(1)(齊拉西酮)。4.(5)和(15)縮合得到新化合物7-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(H)-喹喏酮(16)。 結(jié)果：按照設(shè)計(jì)的工藝路線完成了反應(yīng)，并對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化，合成了一個(gè)新的衍生物。合成最終產(chǎn)物(1)熔點(diǎn)為223.4-224.6℃，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。 結(jié)論：1.所采用的齊拉西酮的合成路線原料易得，操作簡(jiǎn)便，中間體性質(zhì)穩(wěn)定，后處

8、理容易，產(chǎn)品易純化，是一條比較理想的路線。 2.在2,2'-二硫苯乙睛(4)的合成中，按照文獻(xiàn)報(bào)道，(3)和SOCl2在90℃反應(yīng)，得到紅色黏稠油狀物，未得到產(chǎn)物。而在70℃反應(yīng)2小時(shí)，得到黃色固體，熔點(diǎn)與文獻(xiàn)一致。但反應(yīng)收率不及原文獻(xiàn)高，有待進(jìn)一步研究。 3.在2,4-二氟-5-氯硝基苯(8)的合成中，文獻(xiàn)報(bào)道以DMF為溶劑，加入化合物(7)、干燥的氟化鉀粉末和十六烷基三甲基溴化銨。于125℃攪拌反應(yīng)12個(gè)小時(shí)，按照該

9、方法重復(fù)多次收率均在20％左右。于是參考文獻(xiàn)[12]方法，改溶劑為二甲基亞砜，100℃反應(yīng)12小時(shí)，處理得黃色液體，測(cè)沸點(diǎn)與文獻(xiàn)相符，產(chǎn)率為68.1％，與文獻(xiàn)產(chǎn)率55％相比提高了13％。 4.在6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯(12)的合成中，文獻(xiàn)以冰醋酸為溶劑，在高壓下蘭尼鎳催化氫化，得目標(biāo)化合物。此操作需高壓，難度大。通過(guò)查閱文獻(xiàn)和摸索條件，我們用70％冰醋酸和Fe粉來(lái)還原化合物(11)，得到了化合物(12)。經(jīng)1H-

10、NMR進(jìn)行了確認(rèn)。此方法原料廉價(jià)，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)。 5.用7-(4-溴丙氧基)-3，4-二氫-2(H)-喹喏酮(15)與3-(1-哌嗪)-1，2-苯并噻唑(5)縮合，成功得到了新化合物7-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(H)-喹喏酮(16)。由于時(shí)間關(guān)系，沒(méi)有進(jìn)一步優(yōu)化該反應(yīng)。 6.在7-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基]-3