鹽酸齊拉西酮中空微球的制備及其藥代動力學研究.pdf

1、中空微球作為一種多單元胃漂浮新劑型，能延長藥物在胃內的滯留時間，減少生理環(huán)境不斷變化對藥物釋放和吸收的影響，有助于提高藥物的生物利用度，延長其作用時間，減少患者的服藥次數，被認為是極具開發(fā)潛力的胃漂浮給藥系統，備受藥劑學工作者的關注。 鹽酸齊拉西酮（Ziprasidone hydrochloride，ZIP）是一種新型非典型抗精神病藥，對5HT2A受體有較強的親合力。目前，其口服劑型為片劑和膠囊，每天給藥兩次，存在半衰期短（約4

2、h），生物利用度低（約60％）等問題；另外，ZIP在胃中有相對較高的溶解度。為此，將ZIP制備成中空微球，以增加其在胃中的滯留時間，從而達到增加藥物吸收，提高生物利用度，減少給藥次數，提高患者依從性的目的。本課題采用乙基纖維素（Ethylcellulose，EC）和聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）為復合載體材料，乙醇和乙醚為混合溶劑，以溶劑擴散-揮發(fā)法制備ZIP中空微球，并對微球的處方工藝、載藥量、體外

3、漂浮性和釋放度影響因素、理化性質、穩(wěn)定性以及犬體內的藥代動力學進行研究。 本文完成的主要工作和結論如下： 一、建立了紫外光譜法測定中空微球中ZIP含量的方法。該方法專屬性強、準確可靠、重現性好，在1.00-50.00μg·mL-1濃度范圍內，藥物的濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關系（A=0.0142C+0.0023，r=0.9999）。 二、建立了測定ZIP中空微球體外釋放度的UV方法。以0.25％的十二烷

4、基硫酸鈉（SDS）鹽酸溶液（0.1mol·L-l）為釋放介質進行釋放度的測定，該方法專屬性強、準確、快速、重現性好，在1.00-50.00μg·mL-1濃度范圍內，藥物濃度（C）與峰面積（A）呈良好的線性關系（A=0.0146C-0.0063，r=0.9999）。 三、建立了測定犬血漿樣品中ZIP的HPLC方法。該方法專屬性強，分離度好，準確、重現性好，在25.00-800.00ng·mL-1 ZIP濃度范圍內，藥物濃度（C）與

5、峰面積（A）呈良好的線性關系（A=0.006C+0.0315，r=0.9999），能滿足犬血漿樣品中ZIP測定的要求。 四、進行了ZIP中空微球處方及制備工藝的研究。單因素試驗結果表明，EC黏度、PVP和ZIP的用量對微球質量的影響較顯著；在此基礎上，采用L9（34）正交設計實驗，以ZIP中空微球產率、載藥量、體外釋藥行為和犬體內釋藥行為作為評價指標，用綜合評分法篩選最佳處方。結果表明，最佳處方組成為PVP的用量為3.6％，EC

6、10與EC45混合物中EC10所占的比例為33％，ZIP的用量為23％。所得ZIP中空微球經掃描電鏡證實形態(tài)圓整、具有空腔結構，紅外光譜法和差示掃描量熱法研究表明，ZIP以晶體狀態(tài)存在于微球中，且與載體間無相互作用。ZIP中空微球產率為60.2％，載藥量為17.69％，24h漂浮率為77％。ZIP中空微球1h釋藥約5％，24h累計釋藥達90％，整個釋放曲線平緩。ZIP中空微球在犬體內能維持約24h有效血藥濃度。 五、進行了ZIP

7、中空微球穩(wěn)定性的初步考察。實驗結果表明，ZIP中空微球，在高溫（40℃）、高濕（25℃，RH90％±5％）、光照（4500LX±500LX）條件下10天以及加速（40℃±2℃，RH75％±5％）條件下3個月，質量穩(wěn)定。 六、進行了ZIP中空微球的藥代動力學研究。實驗結果表明，與ZIP普通膠囊相比，ZIP中空微球在犬體內能維持約24h有效血藥濃度，達峰時間和消除半衰期分別由4h和4.94h延長至8h和6.53h，相對生物利用度為1