苦參堿微乳的制備及其藥代動力學(xué)、藥效學(xué)研究.pdf

1、苦參堿(Matrine,Mat),豆科植物苦參(SophoraflavescensAit.)、苦豆子(S.alopecuroidesL)、廣豆根(S.subprostrataChunetT.Chen)等的活性成分,與氧化苦參堿(Oxymatrine)、槐果堿(Sophocarpine)、槐定堿(Sophoridine)、槐醇堿(Sphoranol)、槐胺堿(Sophoramine)、氧化槐果堿(Oxysophocarpine)等同屬四環(huán)

2、的喹諾里西啶(quinolizidine)生物堿?？鄥A是具有生物調(diào)節(jié)作用的生物堿,其分子結(jié)構(gòu)含正性肌力作用基團,具有抗腫瘤、抗心律失常、抗炎及抗病毒等多種藥理作用,臨床常用其注射制劑。近年研究發(fā)現(xiàn),苦參堿具有良好的抗細胞纖維化作用,可用于增生性瘢痕的預(yù)防。目前,尚無苦參堿的透皮吸收制劑上市銷售。
　　 微乳作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)之一,具有很多不可替代的優(yōu)點:1.對難溶性藥物的溶解能力強,可形成較高的濃度梯度；2.微乳中藥物的熱力學(xué)活

3、性增強,可增加藥物對皮膚的親和力；3.微乳中的成分可降低角質(zhì)層的屏障作用,促進藥物對皮膚的滲透。
　　 本課題研究目的為:1.開發(fā)苦參堿微乳制劑,并考察其理化性質(zhì)；2.考察苦參堿微乳制劑的體外經(jīng)皮滲透情況,為確定處方提供依據(jù)；3.測定苦參堿微乳制劑中苦參堿的含量,建立該制劑的質(zhì)控方法；4.考察苦參堿微乳制劑的皮膚刺激性,為臨床應(yīng)用提供支持；5.測定苦參堿微乳制劑經(jīng)皮吸收后,在小鼠各組織中的分布情況和兔藥代動力學(xué)參數(shù),探明其體內(nèi)過

4、程；6.考察苦參堿微乳制劑經(jīng)皮給藥對增生性瘢痕的預(yù)防效果。
　　 根據(jù)苦參堿在不同介質(zhì)中的飽和溶解度,以及不同表面活性劑和助表面活性劑的配伍情況,確定微乳的基本處方組成；通過繪制微乳偽三元相圖,確定可形成微乳的區(qū)域；采用單純形網(wǎng)格法對苦參堿處方進行優(yōu)化并經(jīng)離體透皮實驗篩選,確定苦參堿微乳處方(以重量計),為油相(油酸)5％,水45％,表面活性劑(聚氧乙烯蓖麻油)20％,助表面活性劑(無水乙醇)30％?？疾煳⑷榈奈锢硇再|(zhì),結(jié)果微乳

5、組方合理,符合微乳制劑的相關(guān)要求。
　　 以昆明種小鼠皮膚為體外透皮研究材料,通過考察比較四處方的各時間點單位面積累積透皮量,確定最終處方。結(jié)果表明,所制備苦參堿微乳制劑的經(jīng)皮滲透效率可滿足后續(xù)實驗的要求。
　　 建立GC-MS法測定苦參堿微乳制劑中苦參堿的含量,其標(biāo)示量與測定量誤差較小,符合要求。該方法具有分析效率高,準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性好等優(yōu)點,可作為苦參堿制劑質(zhì)控的常規(guī)方法。
　　 采用同體自身左右對照方法,以兔

6、為試驗對象,考察微乳對皮膚的刺激性。實驗表明苦參堿微乳經(jīng)單次或多次給藥對皮膚無刺激性,用藥后能保證皮膚組織的完整性和生理狀態(tài)的正常,符合經(jīng)皮給藥制劑的要求。
　　 以昆明種小鼠為試驗對象,采用GC-MS測定苦參堿經(jīng)皮吸收后血濃度變化及其在心、肝、脾、腎、肺、皮中的分布情況。與腹腔注射相比,經(jīng)皮給藥可維持更長作用時間,可減少給藥次數(shù),有助于增加依從性；苦參堿微乳經(jīng)皮吸收后,于肺和皮膚組織濃度較高,提示可用于肺纖維化類疾病的預(yù)防和治

7、療,對增生性瘢痕的預(yù)防有開發(fā)潛力。
　　 以兔為試驗對象,隨機分為兩組,分別于耳緣靜脈注射和背部經(jīng)皮給予含相等量苦參堿的注射液和微乳,一定時間點耳切口取血,測定苦參堿血濃度,計算其藥動學(xué)參數(shù),結(jié)果顯示,半衰期分別為(3.25+0.74)h和(173.81±189.12)h,AUC(0-t)分別為(55757.28±6830.53)μg·L-1·h和(21948.23±2045.89)μg·L-1·h,苦參堿微乳經(jīng)皮吸收的絕對生物