吳茱萸堿衍生物的合成及其藥效學和藥代動力學初步評價.pdf

1、吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實，具有調節(jié)免疫力、抑制肥胖、抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛等藥理活性。吳茱萸堿（Evodiamine，EVO）是其有效成分之一。但是，EVO不僅含量很低，而且溶解性較差，難于進一步深入研究，這也大大限制了EVO在臨床上的廣泛應用。本文通過對EVO的結構修飾，合成了10位硝基EVO衍生物（10-nitro evodiamine derivatives，ENO）和10位氨基EVO衍生物（10-am

2、ino evodiamine derivatives，ENH）；測定了ENO和ENH的溶解度以及油水分配系數(shù)；通過CCK-8法檢測兩種衍生物的藥效活性；給予SD大鼠口服ENO和ENH后，觀察其在大鼠體內的藥代動力學行為，并與EVO作比較，評價ENO與ENH的藥代動力學特征。
　　本文的主要工作涉及以下幾部分：
　　以中藥提取物EVO為原料，合成10位取代吳茱萸堿衍生物ENO和ENH?？疾炝朔磻锏哪柋?、反應時間、溫度及重結

3、晶溶劑等對產物收率的影響，最佳工藝條件為：
　　1）ENO：n(EVO)：n(H2SO4)：n(KNO3)=1:56:1，反應溫度為-10℃，反應時間為0.5 h，重結晶溶劑為水：DMF=1:4(V/V)；
　　2）ENH：ENO與甲醇的比例為1:300（g/mL），反應溫度為45℃，反應時間為6.5 h，氫氣壓力1.8~1.9 MPa。通過質譜（MS）、核磁共振氫譜（1HNMR）對產物結構進行表征鑒定，結果顯示成功合成了E

4、NO及ENH。
　　測定ENO和ENH在水中的溶解度分別為0.22μg/mL和20.75μg/mL，油水分配系數(shù)分別為1.22和1.30。與EVO相比，ENO的溶解度稍有提高，而ENH的溶解度提高了約121倍；ENO和ENH的油水分配系數(shù)均提高了2倍左右。
　　ENO及ENH藥效學試驗結果表明：與EVO相比，ENH的抗腫瘤活性明顯增強。當濃度為3μM、作用72 h后，ENH對腫瘤細胞的最大抑制率接近100%；而ENO的抗腫瘤