青藤堿的藥代動力學研究.pdf

1、研究目的和背景：青藤堿(Sinomenine)是從傳統(tǒng)治療風濕、類風濕疾病的中藥青風藤中提取出來的單體藥物，近年來在臨床上應用十分廣泛，主要用于抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心率失常以及試用于嗎啡成癮的治療等。作為治療風濕的重要中藥，青風藤在1000多年前己開始應用于臨床。近年來由于青藤堿在治療高血壓、心律失常、腦血管疾病和戒毒中效果明顯，相關的藥理研究越來越廣泛和深入。 青藤堿在治療風濕疼痛、關節(jié)炎、慢性腎炎、嗎啡成癮等疾病時

2、，常需要長期給藥。在青藤堿的藥代動力學研究方面，文獻報道甚少，缺少翔實、可靠的數(shù)據(jù)支持，且文獻報道的給藥方式多為注射給藥，但是在臨床應用中青藤堿制劑的給藥方式多為口服。關于青藤堿制劑的生物等效性及組織分布等，未見報道。青藤堿檢測方法尚有不少爭議，有文獻指出，藥典檢測方法也有需要改進的地方。在試用于戒毒治療時，青藤堿效果較好且副作用小，本身又無成癮性。有文獻指出青藤堿可以透過血腦屏障，但青藤堿在腦區(qū)的分布情況未見報道。為此，本文對其在家兔

3、體內的藥代動力學、兩種市售青藤堿制劑的生物等效性、青藤堿在家兔體內的穩(wěn)態(tài)藥代動力學以及青藤堿在小鼠腦區(qū)內的分布進行了研究。 方法: (1)青藤堿在家兔體內的藥代動力學：家兔給予青藤堿45mg·kg-1灌胃，于給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0，8.0、10.0、12.0h取血，建立高效液相色譜法測定青藤堿在家兔體內的血藥濃度并研究其藥動學規(guī)律。 (2)青藤堿在家兔體內的穩(wěn)態(tài)藥代

4、動力學：家兔每天給藥4次，每次給予青藤堿15mg·kg-1，連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)后，于末次給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0h取血，采用HPLC法測定血漿中青藤堿的濃度，并用3P97軟件處理數(shù)據(jù)，研究青藤堿在家兔體內的穩(wěn)態(tài)藥動學。 (3)兩種青藤堿制劑(HN和XA)在家兔體內的生物等效性：家兔隨機交叉單劑量口服兩種青藤堿NN(相當青藤堿45 mg·kg-1)，于給藥后0.25、0.5、1

5、.0、1.5、2.0、4.0、8.0、12.0 h，每個時間點分別取血，高效液相法檢測血藥濃度，并評價兩者的生物等效性。 (4)青藤堿在小鼠腦區(qū)的分布：大、中、小劑量組小鼠分別給予青藤堿116 mg·kg-1、58 mg·kg-1、29 mg·kg-1灌胃，3小時后每組動物分別取大腦、中腦、小腦組織標本，高效液相色譜法測定青藤堿在小鼠大腦、中腦、小腦的組織分布濃度。 結果： (1)青藤堿單劑量給藥后在家兔體內的主

6、要藥動學參數(shù)：T1/2(Ka)為(0.31±0.26)h，T1/2(Ke)為(3.1 5±0.82)h，T max為(1.05±0.53)h，Cmax為(15.09±4.15)μg·mL-1，AUC0→T為(78.29±13.46)μg·h·L-1，AUC0→∞為(84.27±13.02)μg·h·L-1。 (2)青藤堿在家兔體內的穩(wěn)態(tài)藥動學參數(shù)：Cssmax為7.32μg·mL-1，Cssmin為4.58μg·mL-1，Css

7、為5.05μg·mL-1，AUC0→T為(30.31±13.46)μg·h·L-1，AUC0→∞為31.27±11.34μg·h·L-1，DF為80.83％±13.68％。 (3)兩種青藤堿制劑的生物等效性：兩種制劑在家兔體內藥時曲線呈—室模型，Tmax分別為(0.81±0.34)h和(0.60±0.30)h，Cmax為(11.16±0.58)μg·mL-1和(11.90±1.44)μg·mL-1，AUC0→T為(61.58±6

8、.70)μg·h·L-1和(60.56±6.67)μg·h·L-1，兩種制劑的主要藥動學參數(shù)無顯著性差異(P＞0.05)。相對生物利用度為102.77％±15.63％。 (4)青藤堿在小鼠腦區(qū)的組織分布：青藤堿大劑量組在小鼠大腦、中腦、小腦的分布濃度分別為：1.33μg·g(腦組織)-1、2.06μg·g(腦組織)-1、4.53μg·g(腦組織)-1，中劑量組的濃度分別為：1.09μg·g(腦組織)-1、3.40μg·g(腦組織