藥代動(dòng)力學(xué)完整版

1、11.代謝分?jǐn)?shù)代謝分?jǐn)?shù)fm：藥物給藥后代謝物的AUC和等mol的該代謝物投用后代謝物的AUC的比值。第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)1.藥物腸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：藥物通過不攪動(dòng)水層；藥物通過腸上皮；藥物透過細(xì)胞間隙；藥物通過淋巴吸收。2.血漿蛋白：白蛋白、α1糖蛋白、脂蛋白3.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的膜擴(kuò)散速度取決于：油水分配系數(shù)4.血腦屏障的特點(diǎn)：脂溶性藥物易于透過、低導(dǎo)水性、高反射系數(shù)、高電阻性。5.腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個(gè)過程：腎小球的濾過、腎小管主動(dòng)

2、分泌、腎小管重吸收。6.肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：某些藥物，尤其是膽汁排泄分?jǐn)?shù)高的藥物，經(jīng)膽汁排泄至十二指腸后，被重吸收。一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及特點(diǎn)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及特點(diǎn)1.被動(dòng)擴(kuò)散特點(diǎn)：①順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)②無選擇性，與藥物的油水分配系數(shù)有關(guān)③無飽和現(xiàn)象④無競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用⑤不需要能量2.孔道轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：①主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)②轉(zhuǎn)運(yùn)速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)3.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)②常需要能

3、量③有飽和現(xiàn)象④有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用⑤有選擇性4.其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式包括：①易化擴(kuò)散類似于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不需要能量②胞飲主要轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物二、影響藥物吸收的因素有哪些影響藥物吸收的因素有哪些①藥物和劑型的影響②胃排空時(shí)間的影響③首過效應(yīng)④腸上皮的外排⑤疾?、匏幬锵嗷プ饔萌⒀芯克幬镂盏姆椒ㄓ心男?，各有何特點(diǎn)？研究藥物吸收的方法有哪些，各有何特點(diǎn)？1.整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸收的實(shí)驗(yàn)方法。缺點(diǎn)：①

4、不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制；②生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；③由于試驗(yàn)個(gè)體間的差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異較大；④整體動(dòng)物或人體研究所需藥量較大，周期較長(zhǎng)。2.在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響。3.離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4.Caco2細(xì)胞模型法Caco2細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含有與刷狀緣上皮細(xì)胞相關(guān)的酶系。

5、優(yōu)點(diǎn)：①Caco2細(xì)胞易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，細(xì)胞培養(yǎng)條件相對(duì)容易控制，能夠簡(jiǎn)便、快速地獲得大量有價(jià)值的信息；②Caco2細(xì)胞來源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可測(cè)定藥物的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；③存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等在Caco2細(xì)胞中大都也有相同的表達(dá)，31.P糖蛋白（PGP）表達(dá)部位：在人中，PGP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血睪屏障和胎盤屏障的一部分。PGP將毒物從細(xì)胞

6、排出胞外，保護(hù)相應(yīng)組織，免受毒物的危害。底物：①鈣拮抗劑：維拉帕米②抗癌藥：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇；③HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋④類固醇類：地塞米松、氫化可的松⑤免疫抑制劑：環(huán)孢素A⑥抗生素類：紅霉素⑦其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對(duì)多種藥物的交叉耐藥性。抑制劑：許多物質(zhì)可以抑制PGP轉(zhuǎn)運(yùn)底物。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素A等本身也是PGP底物，屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。但也有些抑制劑是PGP不良底物或不是PGP底物。2.多藥耐藥相關(guān)

7、蛋白(MRP)有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，是多種腫瘤細(xì)胞耐藥的原因之一。在正常組織中也有MRP1的表達(dá)，在肺和睪丸中表達(dá)量相對(duì)較高。MRP1是兩性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，也轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。3.乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)第三章藥物的代謝研究藥物的生物轉(zhuǎn)化：藥物的生物轉(zhuǎn)化：即藥物的代謝，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物進(jìn)入體內(nèi)后部

8、分藥物在體內(nèi)各種代謝酶的作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個(gè)步驟一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個(gè)步驟Ⅰ相代謝反應(yīng)：藥物在Ⅰ相反應(yīng)中被氧化、還原或水解。Ⅰ相代謝酶有細(xì)胞色素P450酶、環(huán)氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。Ⅱ相代謝反應(yīng)：藥物在Ⅱ相代謝反應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；懦鲶w外。催化Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶有葡萄

9、糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶。二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1.代謝物活性或毒性降低；2.形成活性代謝物；3.形成毒性代謝物；4.前藥前藥的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才能發(fā)揮作用。三、細(xì)胞色素三、細(xì)胞色素P450酶生物學(xué)特性酶生物學(xué)特性1.P450酶是一個(gè)多功能的酶系：可以在催化一種底物的同時(shí)產(chǎn)生幾種不同的代謝物；2.P450酶對(duì)底物的結(jié)構(gòu)特

10、異性不強(qiáng)：可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物；3.P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4.P450酶具有多型性，是一個(gè)超級(jí)大家族：5.P450酶具有多態(tài)性酶具有多態(tài)性：即同一屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大差異，可將個(gè)體按代謝速度快慢分為強(qiáng)代謝型和弱代謝型。其中CYP2D6和CYP2C19呈現(xiàn)出典型的多態(tài)性。6.P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。四、人肝微粒體中參與藥物代謝的四、人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型：CYP