BYZX的臨床前藥代動力學(xué)研究.pdf

1、(E)-2-(4-((diethylamino)methyl)benzylidene)-5，6-dimethoxy-2，3-dihydroinden-one(BYZX)是浙江大學(xué)藥學(xué)院自主研發(fā)的抗阿爾茨海默病一類候選新藥。BYZX是FDA批準(zhǔn)的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊的衍生物，在體外實驗中具有良好的乙酰膽堿酯酶抑制效果。藥理學(xué)研究表明，BYZX具有改善由阿爾茨海默病導(dǎo)致的記憶力減退、定向力喪失等癥狀，具有良好的藥效作用和更小的毒

2、副反應(yīng)。文獻調(diào)研表明，BYZX作為一個治療阿爾茨海默病的候選新藥，它的藥理作用已經(jīng)非常明確，但它的吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝和排泄(ADME)性質(zhì)鮮有報道。在整個藥物的研發(fā)過程中，化合物的藥代動力學(xué)研究占有極其重要的地位，盡早的開展藥物代謝動力學(xué)研究，對提高化合物的篩選成功率，縮短藥物研發(fā)的周期，降低藥物研發(fā)的成本都具有極其重要的意義。本文采用體內(nèi)外模型對BYZX的藥代動力學(xué)進行了部分研究，為其臨床試驗提供理論和實驗依據(jù)。
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3、YZX在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究建立了BYZX在大鼠血漿中的UPLC-MS/MS分析方法，測定口服與靜脈注射后大鼠血漿中BYZX的濃度，采用DAS2.0軟件獲得藥代動力學(xué)參數(shù)。在考察的濃度范圍內(nèi)BYZX呈現(xiàn)良好的線性(r2=0.999)，各質(zhì)控濃度的提取回收率86.8％-98.9%，RSD<8.7%，基質(zhì)效應(yīng)78.2%-93.7%，RSD<8.7%，方法回收率88.0%-102.5%，日內(nèi)、日間精密度RSD均<11.9%。灌胃和靜脈注射給藥

4、組的藥代動力學(xué)行為都符合二室模型。大鼠口服給藥2，5，20mg/kg后，其AUC0-∞分別為8.03±0.25，23.90±5.05，202.80±3.01μg/L*h，t1/2z分別為8.11±4.44，2.80±1.53，2.25±0.22h。在2 mg/kg～20 mg/kg范圍內(nèi)，AUC0-∞與劑量呈線性相關(guān)(r2=0.992)。BYZX口服給藥吸收較快，達峰時間為2小時左右。在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度較低，僅為3%左右。

5、>　　 BYZX在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)研究建立了BYZX在Beagle犬血漿中的UPLC-MS/MS分析方法，測定口服給藥與靜脈注射后Beagle犬血漿中BYZX的濃度，采用DAS2.0軟件獲得藥代動力學(xué)參數(shù)。在考察的濃度范圍內(nèi)BYZX呈現(xiàn)良好的線性(r2=0.999)，不同濃度的提取回收率98.5%-107.0%，RSD<11.2%，基質(zhì)效應(yīng)89.4%-96.6%，RSD<10.6%，準(zhǔn)確度91.8%-112.0%，日內(nèi)、日間

6、精密度RSD均<7.4%。與大鼠中的藥代動力學(xué)性質(zhì)相似，口服給藥和靜脈注射給藥組的藥代動力學(xué)行為均符合二室模型。Beagle犬口服給藥0.5，2，8mg/kg后，其AUC0-∞分別為18.9±1.62，73.5±13.0，295.2±8.9μg/L*h，t1/2z分別為3.00±0.33，3.5±0.6，2.29±0.21h。在0.5 mg/kg～8 mg/kg范圍內(nèi)，AUC0-∞與劑量呈線性相關(guān)(r2=0.999)。BYZX口服吸收較

7、快，達峰時間為1.5小時左右。在Beagle犬體內(nèi)的絕對生物利用度較低，僅為5%左右。
　　 BYZX在Z310細(xì)胞單層上的轉(zhuǎn)運研究采用Z310細(xì)胞單層作為模擬血腦脊液屏障的體外模型，研究BYZX在血腦脊液屏障中可能的吸收和轉(zhuǎn)運機制。BYZX在Z310細(xì)胞單層中的表觀滲透系數(shù)為2.46-12.8×10-6 cm/s，與濃度不呈線性相關(guān)，雙向轉(zhuǎn)運表觀滲透系數(shù)沒有顯著性差異；轉(zhuǎn)運體抑制劑維拉帕米，對BYZX轉(zhuǎn)運沒有顯著性影響。結(jié)果表