霧化吸入羥基喜樹堿治療肺癌的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecin，HCPT)是從中國(guó)特有的珙桐科植物喜樹中分離出的一種吲哚類生物堿，它能通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生致死性損害，為臨床常用的廣譜抗腫瘤藥物。目前，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)喜樹堿類藥物的定量分析方法主要有紫外分光光度法、熒光分光光度法、HPLC等。羥基喜樹堿主要有羧酸鹽及內(nèi)酯兩種形式，二者在一定條件可以相互轉(zhuǎn)化。國(guó)內(nèi)外研究表明內(nèi)酯型為其主要活性成分，羧酸鹽則為給藥制劑(如注射劑等)

2、中藥物主要形式。檢索相關(guān)報(bào)道，以往相關(guān)研究主要針對(duì)總生物堿，少數(shù)對(duì)羥喜樹堿內(nèi)酯型和羧酸鹽型分開檢測(cè)的報(bào)道硼究，對(duì)于霧化吸入給藥后，血液及組織中內(nèi)酯型和羧酸鹽型的定量分析尚屬空白。
　　 本研究通過比較霧化吸入和靜脈注射羥基喜樹堿注射液后，豚鼠的血液、肺及其他組織中內(nèi)酯型(L)和羧酸鹽型(C)羥基喜樹堿的藥物濃度，探討HCPT在不同紿藥方式下兩種不同結(jié)構(gòu)形式的動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律，為臨床霧化吸入治療肺癌提供理論依據(jù)。
　　 1.

3、建立HPLC-FLD法測(cè)定血漿和組織中內(nèi)酯型和羧酸鹽型羥基喜樹堿含量的方法。色譜條件：色譜柱：Lichrospher C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，C18預(yù)柱(10mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相：φ(乙腈：0.01 mol·L-1三乙胺緩沖液，pH7.4)=32：68；流速：0.9mL·min-1；激發(fā)波長(zhǎng)：363nm，發(fā)射波長(zhǎng)：550 nm。專屬性、回收率、精密度等均符合測(cè)定要求，可滿足羥基喜樹堿不同構(gòu)型定量研究的需

4、要。
　　 2.羥基喜樹堿在豚鼠血液中的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律研究。測(cè)定霧化吸入和靜脈注射羥基喜樹堿后，豚鼠血液中不同時(shí)間點(diǎn)L-HCPT和C-HCPT的濃度，探討HCPT在不同給藥方式下兩種不同結(jié)構(gòu)形式的動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律。由動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到，霧化吸入給藥，L-HCPT和C-HCPT在血液中的代謝動(dòng)力學(xué)均呈一室模型；靜脈注射給藥時(shí)，血液中L-HCPT呈一室模型，C-HCPT呈二室代謝模型。霧化吸入給藥，內(nèi)酯的半衰期與靜脈注射給藥無明顯區(qū)別，但羧酸

5、鹽半衰期明顯低于內(nèi)酯。結(jié)果表明，給于同劑量給藥時(shí)，霧化吸入藥物，血漿中藥物生物利用度遠(yuǎn)低于靜脈注射，說明藥物經(jīng)血液向其他組織分布藥物從而產(chǎn)生副作用的可能遠(yuǎn)小于靜脈注射。由藥一時(shí)曲線下面積及前期的濃度比例研究結(jié)果可得結(jié)論：無論霧化吸入還是靜脈注射給藥方式，藥物在血液中的存在形式均以羧酸鹽為主。
　　 3.羥基喜樹堿在豚鼠肺組織中的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律研究。霧化吸入給藥時(shí)，藥物從肺組織向血液及其他組織分布，處于肺的消除相，而靜脈注射時(shí)藥物則從

6、血液向其他組織分布，肺組織先處于吸收相，達(dá)到峰值后，進(jìn)入消除相.根據(jù)對(duì)肺組織中總生物堿及內(nèi)酯的分別定量研究，不論霧化吸入還是靜脈注射，內(nèi)酯都為羥基喜樹堿在肺組織中的主要存在形式，且具有明顯靶向性.霧化吸入時(shí)，肺組織中內(nèi)酯藥物以二室模型代謝，半衰期小于靜脈注射，而靜脈注射時(shí)內(nèi)酯為一室模型代謝，同時(shí)比較藥-時(shí)曲線圖可以看出：霧化吸入及靜脈注射時(shí)，肺中內(nèi)酯藥物濃度均在30min之前保持較高的水平，30min之后，藥物濃度急劇下降，可見，靜脈注

7、射雖延長(zhǎng)肺組織中內(nèi)酯的半衰期，但并不能真正延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。
　　 4.羥基喜樹堿在豚鼠組織中的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律研究。豚鼠霧化吸入給藥后羥基喜樹堿內(nèi)酯及藥物總濃度在體內(nèi)主要臟器分布(AUC)為心>腎>肺>胃>脾>肝>腸。靜脈注射給藥后內(nèi)酯及藥物總濃度體內(nèi)主要臟器分布為腎>腸>肝>心>胃>肺>脾。對(duì)比兩種給藥形式，內(nèi)酯在肺部有最大濃度，并且可以維持較高濃度.霧化吸入給藥可減少藥物在其他組織的分布，可降低毒副作用，與靜脈注射相比具有明顯