桂利嗪體內(nèi)分析及其臨床前藥代動力學(xué)與代謝研究.pdf

1、桂利嗪(cinnarizine,1-雙苯甲基-4-反式肉桂基哌嗪)為鈣通道阻滯劑,系擴(kuò)張腦血管周圍血管的藥物,臨床用于治療腦動脈硬化和腦血栓、前庭功能失調(diào)、偏頭痛等。通常給藥劑量為每日20mg,因此血藥濃度較低。桂利嗪及氟桂利嗪片劑口服后人血藥濃度的測定方法主要有HPLC法(熒光或紫外法檢測),還有采用薄層色譜法測定的,但是桂利嗪注射液這一新劑型的臨床前藥代動力學(xué)研究未見報道,本文的工作意在對這一新劑型的臨床前藥代動力學(xué)作一整體評價,以

2、便為這一新劑型的開發(fā)提供參考依據(jù)。 本文采用蛋白沉淀、液液萃取和固相萃取三種生物樣品的預(yù)處理方法,建立了反相高效液相色譜測定生物樣品中的桂利嗪濃度的體內(nèi)分析方法。色譜分離條件為：色譜柱Hypersil-ODS2 C18(5μm,250mm×4.6mm,大連依利特科學(xué)儀器有限公司);流動相為甲醇：水：冰醋酸：三乙胺(70:30:0.6:0.4),流速1ml/min;紫外檢測波長為254nm;柱溫25℃。生物樣品的內(nèi)源性物質(zhì)及代謝產(chǎn)

3、物均不干擾樣品的測定,經(jīng)方法學(xué)驗證,本方法的色譜分離選擇性好,在各自的生物樣品濃度范圍內(nèi),線性良好,準(zhǔn)確度、精密度、靈敏度、專屬性均符合臨床前藥代動力學(xué)研究要求。 以蛋白沉淀-反相高效液相色譜法研究SD大鼠尾靜脈注射桂利嗪注射劑后的藥代動力學(xué)過程。結(jié)果表明：高、中、低三個劑量的藥時曲線相似,桂利嗪注射劑體內(nèi)血藥濃度消除快,個體差異較大,采用非房室模型估算SD大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)。三個劑量的AUC0～∞分別為58.43μg·mi

4、n/ml,113.48μg·min/ml,169.56μg·min/ml,與給藥劑量基本呈正相關(guān)。 以液液萃取-反相高效液相色譜法研究SD大鼠尾靜脈注射桂利嗪注射劑后藥物體內(nèi)組織分布及排泄情況。研究表明：從總體上看桂利嗪在大鼠體內(nèi)分布廣,但是濃度均不高。其中在各個時間點肺中的濃度均最高,心、肝、脾、腎、胃、小腸次之,腦、睪丸、脂肪最少。但最后一個取樣時間脂肪組織中藥物濃度最高,說明藥物在脂肪組織中有蓄積。桂利嗪注射劑靜脈注射后原

5、型藥物排泄甚少,膽汁在24h內(nèi)累積排泄量為給藥劑量的0.55％,在48h內(nèi)糞的累積排泄量為給藥劑量的1.14％,尿的累積排泄量<給藥劑量的0.02％。 以液液萃取液液萃取-反相高效液相色譜法研究Beagle犬靜脈注射桂利嗪注射劑后藥代動力學(xué)過程。結(jié)果表明：高、中、低三個劑量的藥時曲線十分相似,桂利嗪注射劑在Beagle犬體內(nèi)血藥濃度消除快,個體差異較大,采用非房室模型估算Beagle犬體內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)。三個劑量的AUC0～∞分

6、別為79.145μg·min/ml,175.729μg·min/ml,329.216μg·min/ml,均與給藥劑量基本呈正相關(guān)。 采用平衡透析法研究桂利嗪的血漿蛋白結(jié)合率。用HPLC法分別測定血漿及緩沖液樣品中的藥物濃度,計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率,結(jié)果表明桂利嗪的血漿蛋白結(jié)合率在85％以上,且無濃度依賴性。 本文針對桂利嗪SD大鼠體內(nèi)代謝情況進(jìn)行了初步研究,SD大鼠靜脈注射給藥后血漿樣品經(jīng)蛋白沉淀,尿液樣品液液萃取、固