綠原酸靜脈給藥動物體內(nèi)的分析方法的建立及其臨床前藥代動力學研究.pdf

1、本文采用反相高效液相色譜法為檢測手段，建立了靜脈注射不同劑量綠原酸后，Beagle犬和大鼠血清、組織、尿和糞中綠原酸含量的測定方法。揭示了綠原酸體內(nèi)代謝類型、組織分布規(guī)律、排泄規(guī)律、與蛋白結(jié)合情況，初步反映了綠原酸動物體內(nèi)代謝狀況和對藥物代謝酶P450的影響情況。 檢測方法的系統(tǒng)評價結(jié)果表明，綠原酸在血清、組織中和在排泄物中的標準曲線分別為：Y=0.086X-0.0002和Y=0.0025X+7×10-5；日內(nèi)精密度分別為：1.

2、18％、1.05％；日間精密度分別為：2.40％、1.42％；方法回收率分別為：102.0％和100.7％；最低檢測濃度均為：6.25ng/mL。 動力學研究結(jié)果表明：11.不同劑量靜脈注射綠原酸Beagle犬血藥濃度—時間變化趨勢均呈二室模型，消除半衰期(T1/2β)為44.10min，表觀分布容積(Vd)為0.83L/kg，清除率(CL)為0.006L/min/kg，濃度時間下的面積(AUC0～180)分別為875.59、2

3、531.6、9007.1min.mg/L。呈現(xiàn)線性動力學特征。 2.不同劑量靜脈注射綠原酸大鼠血藥濃度變化趨勢均呈二室模型，平均消除半衰期(T1/2β)為44.68min，表觀分布容積(Vd)為1.47L/kg，清除率(CL)分別為0.014L/min/kg，濃度時間下的面積(AUC0～180)分別為347.3、1149.9、4132.5min.mg/L。呈現(xiàn)線性動力學特征。 3.不同劑量靜脈注射綠原酸大鼠的組織分布藥物

4、主要分布于腎組織，其次分布于肝、肺、心、肌肉、腸、胃和脂肪等組織，組織中藥物含量較同時間血清濃度低。其中30min后組織濃度最高，個別組織10min較高，150min后逐漸下降至低水平。 4.不同劑量靜脈注射綠原酸Beagle犬的排泄實驗表明綠原酸以原形形式主要從尿液中排泄較多，從糞便排泄較少。尿和糞排泄分別占給藥總量的83.4％、94.5％和13.0％和2.847％、1.193％和1.527％。 5.不同劑量靜脈注射后

5、，綠原酸與Beagle犬血漿蛋白的結(jié)合率平均分別為：25.6±2.52％、35.4±1.43％、38.8±0.72％；與大鼠血漿蛋白的結(jié)合率平均分別為：42.4±1.66％、46.5±0.83％、43.7±0.73％。 6.Beagle犬靜和大鼠靜脈注射綠原酸體內(nèi)代謝產(chǎn)物尿中比血中明顯，但總體含量較小，尚未鑒定出，研究尚在繼續(xù)進行中。 7.大鼠靜脈注射不同劑量綠原酸對體內(nèi)代謝酶的影響試驗表明在本試驗劑量下，綠原酸對大鼠肝

6、微粒體蛋白及細胞色素P450無明顯影響。 綜上所述，本文建立的動物體內(nèi)綠原酸測定方法在0.1～819.2μg/mL濃度范圍內(nèi)具有良好的線性關系，檢測限、回收率、精密度均滿足綠原酸動物體內(nèi)藥代動力學研究的需要。綠原酸不同劑量靜脈注射綠原酸Beagle犬和大鼠體內(nèi)藥—時變化趨勢呈二室模型；消除半衰期約44min；表觀分布容積(Vd)為1.2L/kg，清除率(CL)分別為0.01L/min/kg，三個濃度時間下的面積(AUC0～180