雷諾嗪質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的：通過對雷諾嗪質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和臨床前藥代動力學(xué)研究，控制產(chǎn)品質(zhì)量并闡明其在體內(nèi)的基本代謝情況。為研究國產(chǎn)品提供依據(jù)。 方法：根據(jù)中國藥典的方法，采用IR、UV、HPLC、GC對雷諾嗪的外觀、熔點、溶解度、純度等理化性質(zhì)進行了考察；選用HPLC法測定了雷諾嗪的含量及有關(guān)物質(zhì)；采用GC法對雷諾嗪合成中可能殘留的有害溶劑進行了檢測。Sprague-Dawley大鼠分高、中、低三個劑量組(50、25、12.5mg·kg-1)灌胃雷諾

2、嗪后，分別于給藥前和給藥后不同時間點眼眶采血，HPLC法測定血漿中藥物濃度，計算藥動學(xué)參數(shù)并繪制平均藥時曲線。在肝微粒體水平上，對大鼠灌胃雷諾嗪50mg·kg-1，每日1次，連續(xù)7d后，采用UV法測定大鼠肝微粒體中細胞色素P450含量，氨基比林-N-脫甲基酶和紅霉素脫甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，采用熒光法測定其中7-乙氧基-3-異吩噁唑酮脫烴酶的活性。 結(jié)果：在排除降解產(chǎn)物及中間體干擾的色譜條件下，測得雷諾嗪原料藥中有關(guān)物質(zhì)含量＜1.0％

3、；雷諾嗪的回歸方程為A=12.3400+6702.9351×C(r=0.9999；n=5)，線性范圍：0.102～2.034mg·ml-1；有機溶劑殘留檢測結(jié)果表明：只有＜0.15％的甲醇和＜0.12％的乙醇殘留，其余4種溶劑均未檢出；雷諾嗪三批樣品含量分別為(99.04±0.82)％，(98.85±0.90)％和(99.19±0.92)％。雷諾嗪血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線為R=0.0134C+0.0236(r=0.9993，n=9)，線性范圍為0.

4、05～20μg·mL-1，給出了大鼠灌胃給藥(12.5、25、50mg·kg-1)后的主要藥動學(xué)參數(shù)。 用于測定氨基比林-N-脫甲基酶和紅霉素脫甲基轉(zhuǎn)移酶活性的甲醛，在濃度范圍內(nèi)0.05～0.5mmol·L-1與OD值有良好的線性關(guān)系，最低檢測限為0.05mmol·L-1。線性方程為y=2.2768x+0.0015(r=0.9977，n=6)。 用于測定7-乙氧基-3-異吩噁唑酮脫烴酶的活性的7-羥基-3-異吩噁唑酮，標(biāo)

5、準(zhǔn)曲線方程為y=1.9962x+1.4741(r=0.9997，n=8)。檢測范圍為10～200mmol·L-1，最低檢測限為10mmol·L-1。 結(jié)論：所建質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以有效控制和評價雷諾嗪的質(zhì)量。雷諾嗪口服吸收迅速，良好。在大鼠體內(nèi)代謝存在明顯的性別差異，雌鼠的平均血藥濃度整體趨勢高于雄鼠。雷諾嗪可明顯減少大鼠肝微粒體細胞色素P450含量。雷諾嗪50mg·kg-1，i.g.×7d可顯著抑制大鼠肝微粒體中氨基比林-N-脫甲基酶