大黃苷元在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、大黃是臨床常用的的中藥之一，具有清熱解毒、活血祛瘀、殺菌降壓等功效，其主要發(fā)揮藥效的物質(zhì)是葸醌類化合物，主要包括蘆薈大黃素、大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲醚等。藥物代謝動力學(xué)主要研究藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，是研究給藥后藥物在機體內(nèi)的存在位置、數(shù)量與時間的關(guān)系。生物樣品中藥品的含量很低，其在生物樣品中的純化、富集和含量測定是開展藥物代謝動力學(xué)研究的關(guān)鍵。本論文建立了同時測定大鼠血漿中大黃苷元(蘆薈大黃素、大黃酸、大黃

2、素、大黃酚和大黃素甲醚)的SPE-HPLC內(nèi)標(biāo)法，并采用建立的方法體系研究了大黃苷元在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、排泄及體外血漿蛋白結(jié)合率情況，對指導(dǎo)大黃的臨床合理用藥提供了參考。主要研究內(nèi)容如下：
　　 ⑴大黃苷元在大鼠體內(nèi)的吸收動力學(xué)研究。通過條件優(yōu)化，建立了SPE-HPLC內(nèi)標(biāo)法，并用建立的方法同時測定了大鼠血漿中的蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚，研究了其吸收動力學(xué)。用DAS2.1.1藥動學(xué)程序計算相應(yīng)的藥動學(xué)參

3、數(shù)，并比較了腦缺血模型組和正常大鼠的藥動學(xué)參數(shù)的不同點。結(jié)果表明：大鼠經(jīng)灌胃大黃苷元300 mg/kg后，蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚在正常的大鼠體內(nèi)分別呈一室、二室、二室、一室、二室模型，在模型組大鼠體內(nèi)均呈二室模型，五者在大鼠體內(nèi)分布都比較廣泛。同劑量灌胃給藥后五者在正常組和模型組的Cmax分別為0.04160和0.1943、0.4008和0.7331、0.2019和0.3492、0.06994和0.1050、0.

4、1936和0.2018μg/mL，模型組均大于正常組，這說明進行腦缺血再灌注的病理動物能更好的吸收五種蒽醌類成分。
　　 ⑵大黃苷元與大鼠血漿的蛋白結(jié)合率研究。利用平衡透析法，測定了這五種蒽醌類成份的血漿蛋白結(jié)合率。結(jié)果表明蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚在高、中、低三個血藥質(zhì)量濃度的平均血漿蛋白結(jié)合率在93.1％、91.3％、95.2％、87.5％和89.6％左右，屬高等強度的蛋白結(jié)合率。
　　 ⑶大黃苷

5、元在大鼠體內(nèi)的組織分布動力學(xué)研究。建立了組織樣品的前處理方法以及含量測定的高效液相色譜分析方法，對五種蒽醌類成分在大鼠組織中的分布進行了研究，并對結(jié)果進行了分析。結(jié)果表明五種蒽醌類成分在大鼠體內(nèi)的分布比較廣泛，其在各組織的消除速率都比較慢，尤其是在腎中更慢。
　　 ⑷大黃苷元在大鼠體內(nèi)的排泄動力學(xué)研究。建立了尿樣、糞樣中藥物的前處理方法，并測定了在不同時間段內(nèi)五種蒽醌類成分在大鼠尿樣、糞樣中的排泄情況，繪制其排泄量時間曲線和排泄

6、速率時間曲線。結(jié)果表明：糞樣和尿樣中五種葸醌類成分的排泄速率均在8-12 h內(nèi)最大。140 h內(nèi)糞樣中各成分以原形的積累排泄量分別占劑量的：蘆薈大黃素10.1％，大黃酸3.10％，大黃素30.3％，大黃酚18.9％，大黃素甲醚19.2％。140 h內(nèi)尿樣中各成分以原形的積累排泄量分別占劑量的：蘆薈大黃素0.52％，大黃酸0.19％，大黃素0.12％，大黃酚0.063％，大黃素甲醚0.060％。本文建立了SPE-HPLC內(nèi)標(biāo)法同時測定生物