抗精神病藥半富馬酸喹硫平及其關(guān)鍵中間體的合成工藝研究.pdf

1、半富馬酸喹硫平(quetiapine hemifumarate，商品名為Seroquel)，化學(xué)名為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽，由英國(guó)Zeneca公司研制開發(fā)，1996年在美國(guó)上市，成為繼氯氮平、利培酮、奧氮平之后的第四個(gè)非典型抗精神病藥，有較強(qiáng)的抗精神病作用且引發(fā)較少的錐體外系綜合癥，可阻斷腦內(nèi)多巴胺及5-羥色胺等多重神經(jīng)遞質(zhì)受體，臨床作為治療精神分裂癥的一線藥

2、物。
　　 論文在綜合文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，采用先分別合成喹硫平的關(guān)鍵中間體母環(huán)與側(cè)鏈化合物，再由側(cè)鏈及母環(huán)反應(yīng)合成最終產(chǎn)品的合成策略，對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化和改進(jìn)，完成了半富馬酸喹硫平的合成研究。論文首先考察了母環(huán)的合成，探討了三條可行合成路線，并分別進(jìn)行了工藝考察。路線1是以2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯為原料，縮合后再經(jīng)PPA環(huán)合得到母環(huán)，實(shí)驗(yàn)收率達(dá)89.4％；路線2是以2-氨基二苯硫醚和三光氣反應(yīng)生成異氰酸酯，再由PPA

3、環(huán)合形成母環(huán)，收率為87.7％；路線3是以鄰氟硝基苯及硫代水楊酸為原料，水相中縮合成2-氨基-2’羧基二苯硫醚后，通過(guò)硫酸亞鐵還原、濃硫酸環(huán)合制得母環(huán)，收率為78.1％。其次，研究了側(cè)鏈化合物的合成。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用哌嗪鹽酸鹽與2-(2’-氯乙氧基)乙醇縮合的文獻(xiàn)工藝，效果不夠理想。為此，我們自行設(shè)計(jì)了一條以二甘醇為原料的合成路線，通過(guò)與一定量磺化劑反應(yīng)生成單取代磺酸酯，再與無(wú)水哌嗪縮合即得側(cè)鏈化合物，取得了滿意結(jié)果，收率達(dá)72.1％。最