抗真菌藥酮康唑中間體的合成工藝的研究.pdf

1、酮康唑，化學(xué)名為順-1-乙?；?4-{4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲氧基]苯基}哌嗪，它是由順-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-]甲基對甲苯磺酸酯(活性酯)和1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪(側(cè)鏈)經(jīng)過最后一步縮合得到，所以活性酯和側(cè)鏈的合成是合成得到酮康唑的關(guān)鍵，本研究全面考察了活性酯和側(cè)鏈的合成工藝。 首先，以間二

2、氯苯為原料，經(jīng)過傅-克酰基化，甘油環(huán)合，溴代，酯化，異構(gòu)體分離，咪唑烷基化，水解再酯化共八步合成得到活性酯，總收率為13.8％，比文獻提高了4％左右，并成功解決了原文獻方法中某些步驟反應(yīng)時間長、反應(yīng)溫度高和收率低等問題。此外我們還設(shè)計了一個工藝，將合成中的廢棄物反-2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯(10)部分轉(zhuǎn)化為其對應(yīng)順式體，后者是合成酮康唑、特康唑、伊曲康唑的重要中間體，降低了此類藥物的生

3、產(chǎn)成本，解決了工業(yè)污染的問題，此方法未見文獻報道。另外，在順-2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯硝酸鹽(4)的合成中，由文獻的直接將順-2-(2，4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基苯甲酸酯(10)與咪唑加熱回流96小時改進為首先將咪唑與氫化鈉成鹽，然后再與(10)發(fā)生親核取代反應(yīng)，此方法可以將原反應(yīng)96小時降低到反應(yīng)5小時，而且產(chǎn)率也由49％提高到53％，

4、降低了生產(chǎn)成本。目前也沒有文獻報道將此方法應(yīng)用于(4)的合成。 其次，分別考察了文獻報道的有關(guān)側(cè)鏈合成的三條路線，并對每一條路線的合成工藝分別進行了研究和優(yōu)化，從生產(chǎn)成本和工業(yè)可行性方面考慮最終選擇了其中一條路線作為工業(yè)生產(chǎn)的路線。此路線以二乙醇胺為原料，經(jīng)過溴代，環(huán)合，脫甲醚和乙?；牟胶铣傻玫絺?cè)鏈，總收率為32.5％，文獻報道收率為26.4％。 本文在參考文獻的基礎(chǔ)上，簡化了活性酯和側(cè)鏈的合成工藝，提高了收率，部分中