抗抑郁藥米氮平及其中間體的合成工藝研究.pdf

1、米氮平(Mirtazapine)是全球第一個(gè)去甲腎上腺素(NA)能和特異性五-羥色胺(5-HT)能抗抑郁藥(NaSSA)，它由荷蘭歐加農(nóng)(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年6月通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證，已在70多個(gè)國(guó)家臨床使用。具有與SSKI類(lèi)藥物不同的作用機(jī)制，其不良反應(yīng)輕，起效快，是一種安全、有效的新型抗抑郁藥。目前，國(guó)內(nèi)報(bào)道米氮平的合成工藝主要以1-甲基-3-苯基哌嗪為原料經(jīng)多步反應(yīng)制得，該路線表現(xiàn)出許多不足。因此，

2、如何簡(jiǎn)便合成米氮平具有重要的實(shí)際意義。 論文主要研究了米氮平及其中間體2-氨基-3-羥甲基吡啶，N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺的合成工藝。 硼氫化物還原酯制備醇，是制備2-氨基-3-羥甲基吡啶一條經(jīng)濟(jì)可行的合成路線。以2-氨基煙酸為起始原料經(jīng)氯化亞砜酯化、脫鹽酸、還原合成了2-氨基-3-羥甲基吡啶。在酯化反應(yīng)中，主要研究了原料配比、反應(yīng)溫度和縛酸劑對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響；還原反應(yīng)主要研究了原料配比、反應(yīng)

3、溫度、溶劑體系和混合溶劑比例對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，確定了較佳反應(yīng)條件，三步收率為68.5％。 對(duì)N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化。以N-甲基乙醇胺和氧化苯乙烯為原料，經(jīng)親核開(kāi)環(huán)，氯代、堿化合成了N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺，研究了原料配比、反應(yīng)溫度及溶劑選擇對(duì)收率的影響，確定了較佳反應(yīng)條件，三步收率為74.5％。 研究了米氮平的合成工藝。以N-(2-氯乙基

4、)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺和2-氨基-3-羥甲基吡啶為原料，經(jīng)胺烷基化、酸催化閉環(huán)制得米氮平。研究了原料配比、反應(yīng)溫度、溶劑選擇，實(shí)驗(yàn)操作方式和萃取劑等因素對(duì)產(chǎn)物收率和純度的影響，確定了較佳反應(yīng)條件，兩步收率為72.3％。米氮平總收率為49.5％(以2-氨基煙酸計(jì))。在工藝研究的過(guò)程中，對(duì)各步合成的目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了IR、<'1>HNMR譜圖分析和鑒定。 該工藝具有步驟少，所用原料價(jià)格便宜，反應(yīng)條件溫和，收率高等特點(diǎn)，為米氮