來那度胺及其中間體的合成研究.pdf

1、2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、3-氨基-2，6-哌啶二酮是來那度胺的兩個(gè)重要中間體，本文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選擇了2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料的路線，進(jìn)行了詳細(xì)的研究，經(jīng)溴代、環(huán)合、氨基脫保護(hù)、胺解、還原反應(yīng)，最終成功制得了來那度胺。此路線具有原料易得、路線較短、反應(yīng)條件溫和、容易控制的優(yōu)點(diǎn)。
　　 第一步溴代反應(yīng)，選擇未見文獻(xiàn)報(bào)道的相對低毒性的1，2-二氯乙烷作為溶劑，確定了自由基引

2、發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量，確定了溴代試劑N-溴代丁二酰亞胺的用量，并確定了重結(jié)晶的條件。優(yōu)化后的收率達(dá)到69.0％，產(chǎn)物純度為98.0％。
　　 第二步環(huán)合反應(yīng)，以價(jià)格相對低廉的N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為原料，N,N'-羰基二咪唑?yàn)榭s合劑，1，4-二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶劑，分別考察了反應(yīng)物摩爾比例、反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，優(yōu)化后得到的產(chǎn)物收率為73.6％。
　　 第三步氨基脫保護(hù)反應(yīng)，采用了兩種不同的脫保護(hù)試劑:Pd/CH2H