鹽酸氯美噻唑及其中間體的合成.pdf

1、氯美噻唑是瑞典阿斯特拉公司（Astra）開(kāi)發(fā)較早的鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥藥物。在各種催眠藥物中是唯一不會(huì)產(chǎn)生“宿醉”（晨起后頭昏）的藥物，是治療老年性失眠及老年性焦慮、煩燥的一線藥物。近來(lái)研究表明：氯美噻唑可用于治療震顫性譫妄，并具有神經(jīng)保護(hù)作用，還很可能在缺血性卒中的治療中發(fā)揮重要作用。因其臨床應(yīng)用前景廣闊，毒副作用小，而且國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有合成報(bào)道，對(duì)其及其中間體進(jìn)行研制開(kāi)發(fā)具有重要意義。 本研究以國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)的α-乙酰基-γ-丁內(nèi)

2、酯（ABL）為起始原料，經(jīng)α位氯代生成α-氯-α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯（β-氯酮酯）。通過(guò)對(duì)比性實(shí)驗(yàn)，確定了影響該步產(chǎn)物質(zhì)量與收率的關(guān)鍵性反應(yīng)條件：選用磺酰氯作氯化劑，投料比為：n(ABL)∶n(磺酰氯)=1∶1.02，在10℃以下用約1.5h滴加磺酰氯，滴完后低溫繼續(xù)反應(yīng)1h，最后在室溫反應(yīng)約3h，收率91.7﹪。該反應(yīng)條件溫和，且明顯提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。 采用無(wú)水三氯化鋁作催化劑，濃鹽酸作氯代劑，正庚烷作氯代反應(yīng)的分水劑，β-氯

3、酮酯經(jīng)水解脫羧和親核氯代反應(yīng)一鍋法進(jìn)行，合成了重要中間體3,5-二氯-2-戊酮。該法工藝簡(jiǎn)單，且明顯提高了伯醇氯代反應(yīng)的收率，收率達(dá)到58.8﹪，而文獻(xiàn)中同類物質(zhì)的合成收率只有30﹪。 以95﹪乙醇作溶劑，3,5-二氯-2-戊酮的硫氰化和閉環(huán)反應(yīng)合并為一步連續(xù)進(jìn)行，制得4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-羥基噻唑，再和磷酰氯反應(yīng)生成4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-氯噻唑，把該步的反應(yīng)時(shí)間由文獻(xiàn)的2h延長(zhǎng)到3.5h，收率比文獻(xiàn)值提

4、高了9.7﹪，減壓蒸餾后的該產(chǎn)物經(jīng)薄層色譜、核磁共振和紅外光譜進(jìn)行測(cè)試，表明純度大于98﹪。而文獻(xiàn)以酯作溶劑制備的4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-氯噻唑純度較低，必須經(jīng)柱色譜法分離提純，生產(chǎn)成本高。最后用鈀炭催化氫解制得鹽酸氯美噻唑，在該步的后處理中，改用溶劑洗滌法取代文獻(xiàn)的乙醇重結(jié)晶法，得到了合格的目標(biāo)產(chǎn)物——鹽酸氯美噻唑。該法更有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，總收率為61.5﹪（以3,5-二氯-2-戊酮計(jì)算）。 目標(biāo)產(chǎn)物和中間產(chǎn)物的