頭孢唑蘭及其中間體的合成.pdf

1、頭孢唑蘭作為高效低毒的第四代注射用頭孢菌素,在治療由細(xì)菌引起的各類疾病等臨床醫(yī)療領(lǐng)域具有重要意義。論文對頭孢唑蘭及其C-3位、C-7位側(cè)鏈中間體進(jìn)行了合成路線和工藝條件的研究,分別合成了咪唑并[1,2-b]噠嗪和2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亞胺基乙酸苯并噻唑硫酯,并與母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)結(jié)合,進(jìn)行了頭孢唑蘭的全合成工作。
　　探索了在形成噻二唑環(huán)后引入甲氧亞胺基,合成C-7位側(cè)鏈(Z

2、)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞胺基乙酸的方法。以丙二腈為起始原料,與HCl、甲醇進(jìn)行pinner醇解反應(yīng),生成3-甲氧基-3-亞胺基丙腈。與甲醇繼續(xù)反應(yīng),得到3,3,3-三甲氧基丙腈,通過對該步反應(yīng)機(jī)理的研究,選擇適合的工藝條件,使收率提高到85％。發(fā)現(xiàn)3,3,3-三甲氧基丙腈脫甲醇生成3,3-二甲氧基丙烯腈是可逆化學(xué)反應(yīng),未反應(yīng)原料可循環(huán)使用。堿性條件下,3,3-二甲氧基丙烯腈與羥胺基團(tuán)閉環(huán)反應(yīng)得5-甲氧

3、基-3-氨基異惡唑,經(jīng)取代,成環(huán),氧化,水解從而制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-甲氧亞胺基乙酸。與先引入甲氧亞胺基的工藝路線相比,顯著提高了合成轉(zhuǎn)化效率和收率。總收率提高到40%以上。
　　二硫化二苯并噻唑(DM)是合成多種頭孢菌素C-7位側(cè)鏈的保護(hù)基。論文選擇無毒混合溶劑對2-巰基苯并噻唑(M)進(jìn)行精制,以氧氣做氧化劑,氧化氮?dú)怏w為載氧劑,在流化床反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)“爆晶”工藝條件,通過一步化學(xué)反應(yīng),制得

4、初熔點(diǎn)達(dá)到183℃,純度達(dá)到98.8%以上的藥用DM,生產(chǎn)過程可實(shí)現(xiàn)無三廢排放。
　　以馬來酸酐為起始原料,強(qiáng)酸為反應(yīng)介質(zhì),可顯著提高馬來酰肼的收率。采取一鍋法合成中間體3,6-二氯噠嗪,產(chǎn)品收率由二步法的74.4%提高至88%。采用微波輔助合成3-氨基-6-氯噠嗪,反應(yīng)時間從17小時縮短到0.5小時之內(nèi)。在咪唑環(huán)形成過程中,以乙醇為溶劑,采用價格低廉的氯乙醛,簡化了反應(yīng)后處理過程。在6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪脫氯過程中,使用