蘭索拉唑中間體合成方法的研究.pdf

1、消化性潰瘍是常見的多發(fā)病之一，最常見的消化性潰瘍是胃潰瘍和十二指腸潰瘍。質(zhì)子泵抑制劑開辟了消化性潰瘍治療藥物的新途徑。蘭索拉唑（LA）化學(xué)名為2-[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，它是一種新型胃H+/K+-ATP酶抑制劑，可抑制胃酸分泌，用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。蘭索拉唑的分子結(jié)構(gòu)主要由吡啶和苯并咪唑兩部分組成，其中間體的合成研究主要集中在吡啶環(huán)上的一系列中間體的合成方法上

2、。本文著重研究了其關(guān)鍵中間體2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的制備方法及路線工藝參數(shù)的優(yōu)化，反應(yīng)主要分為五步。
　　 第一步是2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備。以2，3-二甲基吡啶和乙酸為原料，雙氧水氧化，合成制備2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。通過單因素法優(yōu)化工藝條件，收率達(dá)到98.0％。
　　 第二步是2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的制備。以2，3-二甲基吡啶-N-氧化物為原料，

3、硝酸作為硝化試劑，MCM-41分子篩作為催化劑，反應(yīng)得到2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，使用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法優(yōu)化工藝條件，收率達(dá)到69.7％，產(chǎn)品含量大于95.0％。
　　 第三步是2，3-二甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-吡啶-N-氧化物的制備。設(shè)計(jì)了以甲基異丁基甲酮（MIBK）為溶劑，四丁基溴化銨（TBAB）為相轉(zhuǎn)移催化劑的合成工藝路線，并優(yōu)化了工藝條件。優(yōu)化工藝參數(shù)為：2，3-二甲基-4-硝基-吡啶-N-

4、氧化物為0.06 mol，CF3CH20H：2，3-二甲基-4-硝基.吡啶-N-氧化物：K2CO3：MIBK：TBAB為4.5:1:1.2:5:20，收率達(dá)到91.9％。
　　 第四步是2-羥甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的制備。以2，3-二甲基4-（2，2，2-三氟乙氧基）.吡啶-N-氧化物和酸酐為原料合成制備目標(biāo)產(chǎn)物，并優(yōu)化了工藝條件：醋酐和2，3-二甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-吡啶-N-氧化物

5、的摩爾比為7:1，反應(yīng)時(shí)間為10h，溫度以95℃為宜，收率為82.8％。
　　 第五步是2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的制備。以2-羥甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶和SOCl2為原料，優(yōu)化了工藝條件：0.023 mol的2-羥甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶，在CHCl2溶劑中，SOCl2:2-羥甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的摩爾比為3:1，反