右蘭索拉唑的合成工藝研究.pdf

1、右蘭索拉唑緩釋膠囊（商品名DEXILANT）是首個(gè)設(shè)計(jì)分兩次釋藥的雙重控釋質(zhì)子泵抑制劑，用于治療非糜爛性胃食管返流病引起的胃灼熱、糜爛性食管炎(EE)和維持治療EE時(shí)，效果顯著，耐受性良好，其活性成分右蘭索拉唑(Dexlansoprazole)是蘭索拉唑的右旋對(duì)映體。本文合成了右蘭索拉唑，并對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究，確定了一條簡(jiǎn)單可行、收率較高、產(chǎn)品質(zhì)量符合制劑生產(chǎn)要求的工藝路線，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　首先對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的4條具有工業(yè)化參

2、考價(jià)值的合成路線進(jìn)行分析，總結(jié)各合成路線優(yōu)缺點(diǎn)。考察了以4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物為起始原料合成右蘭拉唑，并最終確定了以下路線:以4-硝基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物為起始原料，經(jīng)取代、重排、水解和鹵化反應(yīng)得到化合物24，接著在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，與2-巰基苯并咪唑發(fā)生取代反應(yīng)生成硫醚化合物25，然后在鈦酸異丙酯/L-(+)-酒石酸二乙酯催化體系進(jìn)行不對(duì)稱氧化得到以硫原子為手性中心的右蘭索拉唑，總收率為37.5％，純度

3、99.9％，對(duì)映體過量值為99.9％。小試工藝穩(wěn)定后，開展了中試放大合成的研究，進(jìn)一步考察了工藝穩(wěn)定性，制備了合格的樣品，用于制劑處方的研究。
　　該路線具有以下創(chuàng)新點(diǎn)，(1)化合物21首先與三氟乙醇發(fā)生取代反應(yīng)，在化合物結(jié)構(gòu)中提前引入三氟乙氧基，可避免生成難以除去的雜質(zhì)A，有效提高了產(chǎn)品純度;(2)在氯化過程中使用氯化亞砜代替苯磺酰氯，一方面避免產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)，另一方面提高了反應(yīng)的收率;(3)不對(duì)稱氧化過程中，根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，探