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文檔簡介
1、右蘭索拉唑?qū)儆谫|(zhì)子泵抑制劑,是由日本武田公司研發(fā)的治療食管炎的新藥,本藥在劑型上采用雙延遲釋放(DDR)系統(tǒng),延長了藥物的作用時間,增強了患者的依從性,臨床療效明顯,因?qū)@Wo于2020年即將到期,因此該藥成為仿制熱點。
QO-58是經(jīng)過高通量篩選得到的一種全新KCNQ型鉀離子通道開放劑,藥效學(xué)初步研究提示其具有抗驚厥、抗癲癇以及鎮(zhèn)痛等作用,其賴氨酸鹽(QO-58 lysine)改善了吸收,提高了療效,在完成了前期藥理、毒理及
2、部分藥代、毒代研究的基礎(chǔ)上,開展本次體內(nèi)代謝、排泄研究,為新藥的研發(fā)提供實驗依據(jù)。
LC-MS/MS技術(shù)是將液相色譜分離與質(zhì)譜檢測手段相結(jié)合的技術(shù),具有分離能力強、監(jiān)測靈敏度高和專屬性強等特點,成為新藥研發(fā)和體內(nèi)外藥物分析的重要手段。本課題運用此技術(shù)研究了國內(nèi)高仿的武田Dexilant產(chǎn)品(右蘭索拉唑緩釋膠囊)在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性,為一致性評價提供實驗參考;同時還研究了QO-58 lysine在大鼠體內(nèi)的排泄動力學(xué)
3、,分析了QO-58 lysine在大鼠體內(nèi)的多種代謝產(chǎn)物,該研究結(jié)果為進一步的開發(fā)利用QO-58 lysine提供了重要的實驗依據(jù)。
第一部分:右蘭索拉唑緩釋膠囊在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性評價
目的:
研究右蘭索拉唑的受試藥物和參比藥物(Dexilant)在Beagle犬體內(nèi)是否具有生物等效特征。
方法:
1.樣品收集:本實驗采用雙周期隨機交叉設(shè)計,每一個周期,飼喂30mg右蘭索拉
4、唑緩釋膠囊。從Beagle犬腿部靜脈處采集血液至真空肝素管,分別收集給藥前和給藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h時間點的血液樣本。
2.樣品預(yù)處理:采用液液萃取法(乙酸乙酯)進行處理。
3.檢測條件:采用Phenomenex C18分析柱,流動相為甲醇(A):2 mM乙酸銨水溶液(B),采用梯度洗脫程序。檢測方式為正離子、多離子反應(yīng)監(jiān)測(MRM)
5、,用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z369.8→252.0(右蘭索拉唑),m/z345.9→198.0(內(nèi)標(biāo),IS,奧美拉唑)。
4.生物等效性:計算藥代動力學(xué)參數(shù),對 AUC0-t、AUC0-∞、Cmax經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)換后,采用雙單側(cè)t檢驗法進行檢驗,判斷兩種制劑是否生物等效。
結(jié)果:
1.右蘭索拉唑在Beagle犬血漿中的線性關(guān)系良好(r≥0.9960),日內(nèi)精密度和日間精密度符合要求,無明顯基質(zhì)效應(yīng),穩(wěn)定
6、性良好。
2.單劑量給予試驗藥物和參比藥物,血漿中右蘭索拉唑的主要藥代動力學(xué)參數(shù)(AUC0-t、AUC0-∞和Cmax)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行雙單側(cè) t檢驗,其結(jié)果說明兩種制劑間沒有顯著性差異。
結(jié)論:
本實驗建立的LC-MS/MS方法,具有簡單可靠等特點,能夠滿足生物樣品的分析要求。兩種右蘭索拉唑緩釋膠囊在 Beagle犬體內(nèi)具有相似的體內(nèi)過程以及藥代動力學(xué)特征,兩者具有生物等效性。
第二部分:液質(zhì)聯(lián)
7、用法測定大鼠尿液、糞便和膽汁中QO-58 lysine的含量及排泄動力學(xué)研究
目的:
建立QO-58 lysine在大鼠尿液、糞便和膽汁中的液質(zhì)聯(lián)用方法(LC-MS/MS),并對其進行排泄動力學(xué)研究。
方法:
1.樣品收集:以50 mg/kg的劑量灌胃給予QO-58 lysine后,采用代謝籠收集其0~4、4~8、8~12、12~24、24~36、36~48、48~60以及60~72 h的尿液與糞
8、便樣品。麻醉后對大鼠進行膽管插管,縫合后在清醒狀態(tài)下收集0~4、4~8、8~12、12~16、16~20、20~24、24~28、28~32、32~36、36~40、40~48、48~52、52~56、56~60、60~64、64~68和68~72 h的膽汁樣品。
2.樣品的預(yù)處理:尿液和膽汁采用液液萃取法;糞便采用乙腈沉淀法。
3.檢測條件:采用Phenomenex C18分析柱,乙腈(A)和2 mmol/L
9、> 乙酸銨和0.2%(v/v)甲酸的水溶液(B)為流動相,流速為0.5 ml/min。采用電噴霧離子源、正離子模式、多反應(yīng)監(jiān)測進行檢測,內(nèi)標(biāo)物(IS)為尼莫地平。被測成分的離子對分別為QO-58 lysine m/z443.1→361.1,尼莫地平m/z419.2→343.2。
結(jié)果:
1.QO-58 lysine在尿液、糞便和膽汁中的線性關(guān)系良好(r≥0.9943),日內(nèi)精密度和日間精密度均符合要求,基質(zhì)效應(yīng)69
10、.48%~99.57%,穩(wěn)定性良好;
2.72 h尿液的累計排泄率為(0.0245±0.0324)%,糞便的累計排泄率為(92.94±4.71)%,膽汁的累計排泄率為(2.05±0.68)%。
結(jié)論:
1.本實驗采用 LC-MS/MS方法對大鼠的尿液、糞便和膽汁中 QO-58 lysine的含量進行測定,該方法簡便快捷、特異性強、穩(wěn)定性好、準(zhǔn)確度高。經(jīng)方法學(xué)研究表明,LC-MS/MS方法能夠滿足樣品測定的要
11、求。
2.QO-58 lysine在灌胃給藥后主要經(jīng)過糞便排泄,一部分經(jīng)過膽汁排泄,極少量通過尿液排泄。另外,約有7%的藥物有待探明去向,可能是在肝臟等器官中產(chǎn)生了一些新的代謝產(chǎn)物。
第三部分 QO-58 lysine在大鼠體內(nèi)的代謝研究
目的:
建立LC-MS/MS和HPLC-QTOF-MS的方法,分離篩選并且分析推測QO-58 lysine在大鼠尿液和膽汁中的代謝產(chǎn)物。
方法:
12、> 1.采用Phenomenex C18分析柱,流動相為乙腈(A)和2 mmol/L乙酸銨和0.2%甲酸的水溶液(B),梯度洗脫,質(zhì)譜采用電噴霧離子源。
2.大鼠灌胃給予QO-58 lysine50 mg/kg,分別收集尿液和膽汁。采用液液萃取法對尿液和膽汁樣品進行濃縮和處理。采用高效液相色譜串聯(lián)四級桿飛行時間質(zhì)譜(HPLC-QTOF-MS)技術(shù)分析樣品,正/負離子模式,全掃描采集。
3.數(shù)據(jù)采集完畢后,先使用“M
13、etabolitepilot1.5”中的“碎片和中性丟失虧損過濾(Fragment and Neutral loss defect filter)”功能對其中的代謝物進行初步的篩選;之后再使用“Peakview2.2”中的“Masterview”功能,針對之前初步篩選的結(jié)果進行更進一步的分析,對比有關(guān)化合物的精確分子量、分子式、二級質(zhì)譜圖、保留時間及質(zhì)譜信息,對其結(jié)構(gòu)進行推測。最后根據(jù)代謝物結(jié)構(gòu)推測其代謝途徑。
結(jié)果:
14、 根據(jù)生物體內(nèi)藥物的代謝轉(zhuǎn)化的規(guī)律以及母體藥物總結(jié)的裂解規(guī)律,在大鼠體內(nèi)檢測出11種代謝產(chǎn)物,其中I相代謝產(chǎn)物8種,II相代謝產(chǎn)物3種。并對各個代謝產(chǎn)物的代謝途徑進行了解析。
結(jié)論:
1.本實驗總共檢測到11種代謝產(chǎn)物。QO-58 lysine所檢測到的I相代謝產(chǎn)物可以發(fā)生鹵素原子的消除反應(yīng)、羥基化和雙羥基化反應(yīng);II相代謝物可以發(fā)生硫酸化、葡萄糖醛酸化反應(yīng)以及與 N-乙酰半胱氨酸的結(jié)合反應(yīng)。
2.建立了
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