GDH在大鼠體內(nèi)的組織分布和排泄研究.pdf

1、黃酮類化合物（flavonoids）是自然界普遍存在的一大類化合物，具備廣泛的生物活性。3,3',4'-trihydroxy flavone是從某一中藥提取的黃酮化合物，能夠改善血液循環(huán)，降低膽固醇。為了達(dá)到最佳藥效，對(duì)此化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾：先是將3',4'位-OH甲基化，以延長藥效維持時(shí)間；然后以2-苯基色原酮為母核，以CH3O-、CH3COO-、CH3CH2COO-等基團(tuán)取代3位-OH，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些化合物體外有活性，但體內(nèi)篩選并無活

2、性，而3位-OGlu取代的代謝物（3',4'-dimethoxy flavonol-3-O-glucoside）有活性，命名為GDH。《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定新藥臨床前研究的內(nèi)容包括藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等。第二軍醫(yī)大學(xué)合成GDH，并研究了GDH在大鼠體內(nèi)的吸收。本課題主要研究GDH在SD大鼠體內(nèi)的組織分布規(guī)律，并通過研究GDH在SD大鼠尿液、糞便和膽汁中的含量，初步了解GDH在大鼠體內(nèi)的排泄規(guī)律，從而完善GDH在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力

3、學(xué)。
　　1. GDH在SD大鼠體內(nèi)的組織分布研究
　　目的：建立SD大鼠各組織中GDH含量測定的LC-MS/MS分析方法，探究GDH在SD大鼠體內(nèi)的分布規(guī)律。
　　方法：健康、成年SD大鼠42只（雌性21只、雄性21只），隨機(jī)分為7組（包含一空白對(duì)照組），每組6只，雌雄各半，單劑量口服GDH溶液30mg/kg，分別在給藥前（空白）及給藥后0.5h、2h、4h、6h、12h和24h的不同時(shí)間點(diǎn)處死，相應(yīng)地取出組織，制成

4、勻漿液，經(jīng)液-液萃取預(yù)處理后測定各組織中GDH的濃度。
　　結(jié)果：在心、肝、脾、肺、腎、胃、腦、肌肉、小腸、脂肪、卵巢、子宮和睪丸臟器組織中，GDH均有分布。在小腸、肝、心、脾、肺、腎組織中迅速達(dá)峰且分布濃度較大，在生殖器官組織中有一定分布，而在肌肉、脂肪組織中分布較少。
　　結(jié)論：GDH在SD大鼠體內(nèi)快速、廣泛地分布于各組織。2. GDH在SD大鼠體內(nèi)的排泄研究
　　目的：建立SD大鼠尿液、糞便和膽汁中GDH的LC-

5、MS/MS分析方法，研究其排泄規(guī)律，以及主要排泄途徑。
　　方法：健康、成年SD大鼠6只（雌性3只、雄性3只），單劑量口服GDH溶液30mg/kg，在設(shè)定時(shí)間點(diǎn)內(nèi)收集尿液和糞便；另取健康、成年 SD大鼠6只（雌性3只、雄性3只），單劑量口服 GDH溶液30mg/kg，在設(shè)定時(shí)間點(diǎn)內(nèi)收集膽汁。采用LC-MS/MS方法測定SD大鼠尿液、糞便和膽汁中GDH的濃度，計(jì)算GDH在SD大鼠體內(nèi)的尿液排泄率、糞便排泄率以及膽汁排泄率。