利伐沙班在大鼠體內(nèi)手性轉(zhuǎn)化及組織分布的研究.pdf

1、利伐沙班是一種凝血因子（FXa）直接抑制劑，具有抗凝血作用，常被用于預(yù)防和治療各種靜脈栓塞。雖然，現(xiàn)已有諸多關(guān)于人體及動(dòng)物體內(nèi)的利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究，但利伐沙班對(duì)映體立體選擇性藥代動(dòng)力學(xué)卻未有報(bào)道。為避免類似“海豹嬰兒”的悲劇再次發(fā)生，有必要對(duì)它的立體選擇性藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行全面深入的研究，以確保利伐沙班的療效及用藥安全。本文主要針對(duì)立體選擇性藥代中的大鼠體內(nèi)手性轉(zhuǎn)化部分對(duì)利伐沙班對(duì)映體進(jìn)行了研究，建立并驗(yàn)證了一種高效、快速的UPLC

2、-MS/MS分離分析方法，并研究了灌胃給藥24 h后大鼠體內(nèi)利伐沙班的組織分布。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
　　Chiralpak IC柱可成功分離利伐沙班對(duì)映體。色譜及質(zhì)譜條件為：流動(dòng)相水:乙腈=10:90，流速0.4 mL/min，柱溫25℃；電噴霧離子源（ESI）以正離子方式檢測(cè)，掃描方式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM），利伐沙班定量分析母離子與子離子質(zhì)荷比 m/z分別為436.00和144.87，毛細(xì)管電壓、錐孔電壓、碰撞電壓分別為3.5 kV

3、、44 V和28 V。方法準(zhǔn)確度=94.8~100.5％、精密度RSD≤2%、最低檢出限=0.39 ng/mL、最低定量限=1.3 ng/mL，且在2~200 ng/mL的濃度范圍內(nèi)， S-利伐沙班的濃度與其峰面積具有良好的線性關(guān)系（r2=0.9959）。由此可見，該方法可有效、靈敏、精準(zhǔn)地分離分析利伐沙班對(duì)映體。
　　大鼠分別單次灌胃給藥4.0 mg/kg利伐沙班對(duì)映體，于吸收相、平衡相和消除相分別取血數(shù)次，并用以上方法分離分析

4、血漿中的利伐沙班對(duì)映體，所得結(jié)果如下：R-構(gòu)型進(jìn)入大鼠體內(nèi)30 min內(nèi)迅速單向手性轉(zhuǎn)化為S-構(gòu)型，且S-構(gòu)型在tmax=2 h時(shí)達(dá)到最大血藥濃度Cmax（1842 ng/mL），但 R-構(gòu)型血藥濃度始終接近于零；S-構(gòu)型在大鼠體內(nèi)不發(fā)生手性轉(zhuǎn)化，當(dāng)tmax=1 h時(shí)S-構(gòu)型達(dá)到最大血藥濃度Cmax（327.2 ng/mL）。
　　大鼠單次灌胃給藥4.0 mg/kg利伐沙班24 h后，組織分布特點(diǎn)為：肺中濃度最高，279.7 ng