利伐沙班在大鼠體內手性轉化及組織分布的研究.pdf

1、利伐沙班是一種凝血因子（FXa）直接抑制劑，具有抗凝血作用，常被用于預防和治療各種靜脈栓塞。雖然，現(xiàn)已有諸多關于人體及動物體內的利伐沙班藥代動力學相關研究，但利伐沙班對映體立體選擇性藥代動力學卻未有報道。為避免類似“海豹嬰兒”的悲劇再次發(fā)生，有必要對它的立體選擇性藥代動力學進行全面深入的研究，以確保利伐沙班的療效及用藥安全。本文主要針對立體選擇性藥代中的大鼠體內手性轉化部分對利伐沙班對映體進行了研究，建立并驗證了一種高效、快速的UPLC

2、-MS/MS分離分析方法，并研究了灌胃給藥24 h后大鼠體內利伐沙班的組織分布。實驗結果如下：
　　Chiralpak IC柱可成功分離利伐沙班對映體。色譜及質譜條件為：流動相水:乙腈=10:90，流速0.4 mL/min，柱溫25℃；電噴霧離子源（ESI）以正離子方式檢測，掃描方式：多反應監(jiān)測（MRM），利伐沙班定量分析母離子與子離子質荷比 m/z分別為436.00和144.87，毛細管電壓、錐孔電壓、碰撞電壓分別為3.5 kV

3、、44 V和28 V。方法準確度=94.8~100.5％、精密度RSD≤2%、最低檢出限=0.39 ng/mL、最低定量限=1.3 ng/mL，且在2~200 ng/mL的濃度范圍內， S-利伐沙班的濃度與其峰面積具有良好的線性關系（r2=0.9959）。由此可見，該方法可有效、靈敏、精準地分離分析利伐沙班對映體。
　　大鼠分別單次灌胃給藥4.0 mg/kg利伐沙班對映體，于吸收相、平衡相和消除相分別取血數(shù)次，并用以上方法分離分析

4、血漿中的利伐沙班對映體，所得結果如下：R-構型進入大鼠體內30 min內迅速單向手性轉化為S-構型，且S-構型在tmax=2 h時達到最大血藥濃度Cmax（1842 ng/mL），但 R-構型血藥濃度始終接近于零；S-構型在大鼠體內不發(fā)生手性轉化，當tmax=1 h時S-構型達到最大血藥濃度Cmax（327.2 ng/mL）。
　　大鼠單次灌胃給藥4.0 mg/kg利伐沙班24 h后，組織分布特點為：肺中濃度最高，279.7 ng