利伐沙班的合成工藝研究及有關(guān)物質(zhì)的合成.pdf

1、血栓性疾病在當(dāng)今社會嚴(yán)重危害人類健康和生命，可威脅到全身各個系統(tǒng)或器官，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率等特點。
　　利伐沙班是全球第一個口服直接Xa因子抑制劑，是預(yù)防靜脈血栓的有效藥物，具有高度選擇性和競爭性，生物利用度高，藥效持久，每天只需服藥一次。目前，市場上的利伐沙班均為進(jìn)口，尚無國產(chǎn)商品原料藥來源。因此，為了打破國外壟斷，對利伐沙班的合成工藝進(jìn)行研究具有重要的意義。
　　本文設(shè)計并研究了利伐沙班的合成工藝及有關(guān)物質(zhì)

2、的合成。以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(4)與(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺(22)為起始物料，經(jīng)縮合、環(huán)合、脫保護(hù)和酰胺化反應(yīng)制得利伐沙班(1)?？s合反應(yīng)優(yōu)化了反應(yīng)溶劑和溫度，以異丙醇/水(9∶1)為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為70℃，收率90％，產(chǎn)物純度達(dá)到97％以上，同時降低了化合物22的投料量，降低了成本。環(huán)合反應(yīng)優(yōu)化了反應(yīng)溶劑和溫度。以醋酸異戊酯為溶劑做回流反應(yīng)，大大縮短了反應(yīng)時間（從文獻(xiàn)的20多小時縮短到1小時），替換了毒性

3、較大的甲苯或二氯甲烷等，收率97％，比文獻(xiàn)的88％提高了9個百分點，產(chǎn)物純度達(dá)到99.5％以上，降低了成本和工時。脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)化了反應(yīng)溫度和甲胺投料量，反應(yīng)溫度從回流（文獻(xiàn)）降到60℃，甲胺用量從13倍降到了4倍;減少了能耗和原料使用量。同時，采用LC-MS對利伐沙班原料藥中含量較大的4個有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行分析，結(jié)合反應(yīng)機(jī)理推測出可能的化合物結(jié)構(gòu)，再根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，合成得到4個有關(guān)物質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)經(jīng)MS、1H NMR和13C NMR確證結(jié)構(gòu)。