利伐沙班在我國血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者中群體藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、血栓栓塞性疾病包括動(dòng)脈血栓栓塞性疾病和靜脈血栓栓塞性疾病，具有很高的發(fā)病率和死亡率?？鼓幬飶V泛用于這類疾病的治療與預(yù)防。臨床上常用的傳統(tǒng)抗凝藥物包括華法林和低分子肝素，二者在長(zhǎng)期應(yīng)用中存在不可忽視的缺陷。利伐沙班，作為新型口服抗凝藥代表，具有可預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)及藥效動(dòng)力學(xué)(PD)特征、與食物及其他藥物相互作用小等特點(diǎn)，因此具有很好的臨床應(yīng)用前景。目前該藥物已經(jīng)完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的臨床研究，并在中國、美國及歐盟等多個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)

2、應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的預(yù)防、VTE的治療以及非瓣膜性房顫患者的腦卒中及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞癥的預(yù)防。然而，在上述不同類型疾病中，利伐沙班推薦給藥劑量和用藥療程各不相同，在我國臨床實(shí)踐中，對(duì)于不同類型的血栓性疾病患者，是否需要調(diào)整給藥方案尚不明確。本研究將從群體藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)角度進(jìn)行探究我國關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者及靜脈血栓患者PK/PD特征，為優(yōu)化個(gè)體給藥方案提供依據(jù)。全文共分為三個(gè)部分。
　　在

3、第一部分中，建立了利伐沙班的超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法的定量分析方法，本文從特異性、線性、靈敏度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性、精密度、回收率及不同抗凝劑對(duì)檢測(cè)方法的影響等方面進(jìn)行了考核。結(jié)果顯示，該方法準(zhǔn)確、靈敏、快速，可以用于本研究中利伐沙班在人體的藥代動(dòng)力學(xué)研究中的生物樣品分析的測(cè)定。
　　在第二部分中，收集臨床中應(yīng)用利伐沙班的患者人群，統(tǒng)計(jì)其基線指標(biāo)及服藥過程中各項(xiàng)生理病理指標(biāo)變化，描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，利伐沙班在我國患者人群與健康人的P

4、K/PD特征不完全一致，考慮可能由于我國健康人群與關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者人群在各項(xiàng)生理及病理指標(biāo)中存在差異所致。因此，需要進(jìn)一步定量考察臨床收集的各項(xiàng)生理及病理指標(biāo)對(duì)利伐沙班在患者人群中的PK/PD特征的影響情況。
　　在第三部分中，采用非線性混合效應(yīng)模型方法分析來源于我國兩個(gè)Ⅰ臨床試驗(yàn)健康人應(yīng)用利伐沙班的PK/PD數(shù)據(jù)及本次研究收集關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者相關(guān)數(shù)據(jù)，建立了我國血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者群體藥代動(dòng)力學(xué)模型(PPK)及群體藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力

5、學(xué)（PPK/PD）鏈?zhǔn)侥Ｐ?。PPK模型采用二室模型作為結(jié)構(gòu)模型，協(xié)變量分析顯示肌酐清除率(CLcr)對(duì)清除率(CL)影響顯著。在PPK/PD鏈?zhǔn)侥Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)健康人與患者的凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)有顯著性差異，該差異與患者的疾病狀態(tài)密切相關(guān)。通過上述群體模型對(duì)利伐沙班在中國關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)特征及其影響因素有了一定了解。
　　本研究表明，利伐沙班具有可預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，通過建立群體模型可以定量評(píng)估利伐