CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)氯沙坦藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響.pdf

1、細(xì)胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)是人類肝臟中一種重要藥物代謝酶系統(tǒng)，約占人肝微粒體CYP酶總量的20％。臨床常用藥物大約10％經(jīng)由CYP2C9氧化代謝，其中包括甲苯磺丁脲、S-華法林、苯妥因、格列甲嗪、格列苯脲、托拉噻咪、氯沙坦、厄貝沙坦和許多非甾體類抗炎藥物，包括布洛芬、氯諾昔康、雙氯芬酸和萘普生等藥物。CYP2C9酶活性改變是許多臨床藥物治療種族、個(gè)體差異以及藥物相互作用的重要原因，對(duì)CYP2C9酶的研究一直是遺傳藥理

2、學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。 CYP2C9基因具有遺傳多態(tài)性，迄今為止已發(fā)現(xiàn)30個(gè)等位基因。較早發(fā)現(xiàn)的突變等位基因?yàn)镃YP2C9*2-*6，其中CYP2C9*2和CYP2C9*3為常見的也是研究最多的突變。近年來(lái)，隨著對(duì)大樣本CYP2C9全基因測(cè)序，逐漸發(fā)現(xiàn)了一系列新的突變，命名為CYP2C9*7-*30，但其在體內(nèi)和體外對(duì)藥物代謝和藥效學(xué)影響的相關(guān)研究均較少。在新發(fā)現(xiàn)的突變中，只有CYP2C9*13、*16、*17和*19在中國(guó)人群中有

3、分布，發(fā)生頻率均較低，為0.9％-2％之間。它們分別是T269C(Leu-90-Pro)，A895G(Thr-299-Ala)，C1144T(Pro-382-Ser)和G1362C(Gln-454-His)。CYP2C9基因遺傳多態(tài)性，導(dǎo)致CYP2C9酶活性存在差異，這是藥物代謝種族與個(gè)體差異的原因之一。具有功能意義的基因突變導(dǎo)致CYP2C9酶活性降低，可致使CYP2C9酶底物藥物療效下降或產(chǎn)生更多不良反應(yīng)。 氯沙坦是一種血管緊

4、張素Ⅱ(AT<,1>)受體拮抗藥，臨床上廣泛用于治療高血壓病。氯沙坦主要經(jīng)CYP2C9代謝轉(zhuǎn)化成降壓活性更強(qiáng)5-羧化產(chǎn)物E-3174。CYP2C9*2、*3可降低CYP2C9對(duì)氯沙坦催化活性，減少代謝產(chǎn)物E-3174產(chǎn)生，不同程度降低氯沙坦療效，但在中國(guó)人群中新發(fā)現(xiàn)的CYP2C9*13、*16、*17和*19是否對(duì)氯沙坦的氧化代謝有影響，目前尚不清楚。多種藥物具有CYP2C9酶誘導(dǎo)抑制活性，與氯沙坦聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相互

5、作用，CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)這種藥物相互作用的影響，目前尚未有研究報(bào)道。CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)氯沙坦氧化代謝的影響的研究將有助于為氯沙坦藥物反應(yīng)個(gè)體差異提供分子水平的解釋，同時(shí)也為其臨床合理用藥提供指導(dǎo)。基于以上研究背景，本課題旨在體外模型上查明中國(guó)人群中新發(fā)現(xiàn)的CYP2C9*13、*16、*17和*19突變等位基因?qū)Υ呋壬程寡趸x的影響。在人體臨床研究中，探討CYP2C9*3和CYP2C9*13遺傳多態(tài)性對(duì)氯沙坦藥代動(dòng)力學(xué)和藥

6、效動(dòng)力學(xué)的影響，同時(shí)查明這種多態(tài)性對(duì)由CYP2C9酶誘導(dǎo)和抑制所致的氯沙坦藥物相互作用的影響，為氯沙坦藥物反應(yīng)個(gè)體差異提供分子水平的解釋，并為臨床實(shí)施基因?qū)蛐詡€(gè)體化用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 本課題的主要研究結(jié)果如下： 1．在重組表達(dá)COS-7細(xì)胞模型上，中國(guó)人新發(fā)現(xiàn)的CYP2C9突變中，CYP2C9*13和*16可顯著降低CYP2C9酶對(duì)催化氯沙坦氧化活性，CYP2C9*17和*19對(duì)酶催化氯沙坦氧化活性無(wú)影響。中國(guó)人群中C

7、YP2C9*13或*16突變基因攜帶者可能為氯沙坦弱代謝者。 2．在中國(guó)健康自愿者中，CYP2C9*3和*13等位基因可減少氯沙坦活性代謝產(chǎn)物E-3174的生成，并降低氯沙坦的降壓作用。 3．CYP2C9*1/*3和*1/*13突變等位基因可減少利福平誘導(dǎo)所致的氯沙坦AUC和T<,1/2>的降低幅度，增加E-3174的AUC和C<,max>降低程度和顯著延長(zhǎng)E-3174的T<,1/2>。利福平可降低氯沙坦的降壓作用，CY

8、P2C9*1/3和*1/13突變等位基因可強(qiáng)化這種藥效動(dòng)力學(xué)相互作用。 4．伏立康唑與氯沙坦可發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)藥物相互作用，降低氯沙坦活性代謝產(chǎn)物E-3174的生成，降低氯沙坦的降壓效果，同時(shí)CYP2C9*3和*13突變等位基因能強(qiáng)化這種藥物相互作用，其臨床意義有待進(jìn)一步研究證實(shí)。 總之，本項(xiàng)目分別在整體和細(xì)胞、分子水平進(jìn)行研究，為氯沙坦藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)反應(yīng)個(gè)體差異以及氯沙坦藥物相互作用提供了遺傳分子水平