厄貝沙坦和氨氯地平的協(xié)同降壓作用及其藥代動力學研究.pdf

1、高血壓病是一種具有多種不同發(fā)病機制的疾病，它不僅是血流動力學異常疾病，而且也伴隨脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑，其心、腦、腎并發(fā)癥、病死率、致殘率都很高。血壓波動性(BPV)異常在高血壓病人中非常普遍，并且是獨立于血壓升高之外造成器官損傷并增加并發(fā)癥的一個危險因素。因此，高血壓的治療要在有效控制血壓水平的同時，還要考慮對BPV的控制，并且預(yù)防和逆轉(zhuǎn)靶器官的不良重構(gòu)，這是降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生和病死率的關(guān)鍵。單一藥物治療簡

2、便、花費少，但它有一定局限性，有許多缺點如血壓控制率低(僅 45-50％的病人血壓在單一藥物治療時得到控制)、不良反應(yīng)多、有并發(fā)癥的情況下限制了某些藥物的應(yīng)用等。聯(lián)合用藥近年來受到廣泛關(guān)注，并作為 JNC-VI及WHO/ISH 降壓指南藥物治療重要原則之一。聯(lián)合用藥可增大降壓效果、增加控制率、減少藥物的副作用、增進病人的依從性和降低治療成本等。臨床上只有50％的病人血壓在單一藥物治療時得到了較好的控制。相反，兩藥或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，8

3、0-90％的病人血壓可以得到控制。根據(jù)以上抗高血壓藥物的治療原則和研究趨勢，本課題選擇廣泛用于抗高血壓治療的兩種藥物長效二氫吡啶類鈣通道阻滯藥氨氯地平和新型選擇性血管緊張素AT<,1>受體拮抗劑厄貝沙坦為主要研究對象，第一部分研究其單藥及聯(lián)合應(yīng)用對血壓波動性是否有降低作用，二者聯(lián)合應(yīng)用在降壓、降低BPV及器官保護方面是否有協(xié)同作用。第二部分對兩藥聯(lián)合應(yīng)用的藥代動力學進行了研究。 本課題主要研究內(nèi)容包括： 1.厄貝沙坦、氨

4、氯地平聯(lián)合用藥的協(xié)同作用 觀察厄貝沙坦(Irb)和氨氯地平(Aml)對降低自發(fā)性高血壓大鼠(SHR) 的血壓及血壓波動性以及靶器官保護的協(xié)同作用。 急性治療實驗中，實驗分為八組：0.8％的羧甲基纖維素鈉組(空白對照組)，氨氯地平單用三個劑量組(0.5，1.0，2.0 mg/kg)，厄貝沙坦組(50mg/kg)，厄貝沙坦+氨氯地平三個劑量組(50+0.5，50+1.0，50+2.0 mg/kg)，每組8只動物。連續(xù)記錄給藥

5、后25小時內(nèi)的血壓和心動間期，觀察收縮壓，舒張壓及其波動性和心動間期的變化情況。以 q 值法評價急性給藥后兩藥對 SHR 降壓，穩(wěn)定血壓的協(xié)同作用。實驗結(jié)果表明厄貝沙坦和氨氯地平以50：1的劑量聯(lián)用時，在降低血壓和降低血壓波動性方面具有明顯協(xié)同作用。長期治療實驗共分六組：空白對照組，氨氯地平組(1.0 mg/kg/d)，厄貝沙坦組(50mg/kg/d)，厄貝沙坦+氨氯地平三個劑量組(25+0.5，50+1.0，50+2.0 mg/kg/

6、d)，每組動物8只，治療四個月后，連續(xù)記錄5小時收縮壓和舒張壓，然后將動物斷頭處死，取心臟和主動脈進行形態(tài)學測定。以q值法評價急性給藥后兩藥對SHR降壓，穩(wěn)定血壓及減輕器官損傷的協(xié)同作用。實驗結(jié)果表明厄貝沙坦和氨氯地平以50+1 mg/kg/d的劑量聯(lián)用時，對自發(fā)性高血壓大鼠的血壓控制及器官保護協(xié)同作用效果最佳。 2．氨氯地平和厄貝沙坦合并用藥的藥代動力學相互影響 本實驗選擇6條成年、健康比格犬隨機分成三組，采用自身對照

7、、隨機交叉試驗方法，研究江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研制的厄貝沙坦氨氯地平片(規(guī)格：每片含氨氯地平1mg，厄貝沙坦 50mg) 在比格犬體內(nèi)的單劑量藥代動力學與合并用藥相互作用，其中厄貝沙坦氨氯地平片復(fù)方實驗藥物選擇含氨氯地平5mg，厄貝沙坦250mg的氨氯地平和厄貝沙坦混合粉末，對照藥物分別為含氨氯地平5mg的氨氯地平粉末和250mg厄貝沙坦藥物粉末，通過臨床前藥代動力學研究，分別估算以氨氯地平和厄貝沙坦表征的厄貝沙坦氨氯地平片復(fù)方實驗藥

8、物的相對生物利用度和其它藥代動力學參數(shù)。 建立的血漿樣品中氨氯地平的 LC/MS/MS 測定方法，血漿內(nèi)源性物質(zhì)及其它物質(zhì)均不干擾氨氯地平樣品峰，相對回收率大于90.0％，日間和日內(nèi)相對標準差小于 15.0％，血漿中氨氯地平的最低定量限為 4.99ng/ml，線性范圍為4.99～499ng/ml。說明該方法符合生物樣品的分析要求，可以用于以氨氯地平表征的厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方試驗藥物的臨床前藥代動力學研究。 建立的血漿樣品

9、中厄貝沙坦的反相高效液相色譜測定方法，血漿內(nèi)源性物質(zhì)及其它物質(zhì)均不干擾厄貝沙坦樣品峰，相對回收率大于 90.0％，日間和日內(nèi)相對標準差小于10.0％，血漿中厄貝沙坦的最低定量限為 10.01ng/ml，線性范圍為10.01～5005.00ng/ml。說明該方法符合生物樣品的分析要求，可以用于以厄貝沙坦表征的厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方試驗藥物的臨床前藥代動力學研究。單劑量實驗結(jié)果表明：以氨氯地平表征的厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方實驗藥物(以氨氯地平計5

10、mg，厄貝沙坦250mg)的相對生物利用度為104％±14.4％(84.2％～119％)，生物利用度符合要求。進一步對lnC<,max>、lnAUC<,0～72>進行雙單側(cè) t 檢驗，結(jié)果顯示厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方實驗藥物(以氨氯地平計5mg，厄貝沙坦250mg) 和氨氯地平對照藥物(給藥劑量以氨氯地平計5mg) 雙單鋇 t 檢驗合格，即單用氨氯地平及與厄貝沙坦合用(厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方試驗藥物)時氨氯地平的主要藥代動力學參數(shù)無明顯改變，

11、表明厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方實驗藥物合并用藥不存在藥代動力學相互影響。 以厄貝沙坦表征的厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方實驗藥物(以氨氯地平計5mg，厄貝沙坦250mg)的相對生物利用度為99.7％±5％(83.4％～110％)，生物利用度符合要求。進一步對 lnC<,max>、lnAUC<,0～48>進行雙單側(cè) t 檢驗，結(jié)果顯示厄貝沙坦氨氯地平復(fù)方試驗藥物(以氨氯地平計5mg，厄貝沙坦250mg)和厄貝沙坦對照藥物(給藥劑量為250mg)