CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)心血管病人的氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)的影響.pdf

1、研究背景:
　　氯吡格雷是一種由二磷酸腺苷受體介導(dǎo)的血小板聚集率抑制劑，可用于防治心肌梗死、缺血性腦血栓、閉塞性脈管炎、動(dòng)脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥，在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneoμs coronary intervention,PCI)術(shù)后的應(yīng)用中，可顯著的降低支架血栓的發(fā)生率，目前已做為PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的重要藥物之一。
　　但是，使用氯吡格雷進(jìn)行長期治療的患者有時(shí)會(huì)再次的發(fā)生急性冠脈綜合征(

2、acute coronary syndrome，ACS)，嚴(yán)重的甚至危機(jī)生命。經(jīng)大量研究證明這是由于氯吡格雷介導(dǎo)的血小板聚集抑制率(inhibition of platelet activation，IPA)存在個(gè)體差異所導(dǎo)致的。在常規(guī)的治療中，部分的患者在使用氯吡格雷后，并不能達(dá)到預(yù)期的抗血小板的藥效，這種對(duì)氯吡格雷表現(xiàn)出無應(yīng)答(Clopidogrellow-response，CNR)或低應(yīng)答(Clopidogrellow-respo

3、nder，CLR)的現(xiàn)象統(tǒng)稱為氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance，CR)。臨床調(diào)查中，約有25％的患者會(huì)出現(xiàn)氯吡格雷抗血小板治療不足的現(xiàn)象，因而導(dǎo)致ACS事件再發(fā)的增加。因此，近年來，對(duì)氯吡格雷反應(yīng)存在個(gè)體差異的研究受到越來越多的關(guān)注。
　　氯吡格雷作為前藥本身并沒有抗凝作用，經(jīng)過細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)代謝后轉(zhuǎn)化成為活性代謝物，才能產(chǎn)生血小板抑制效應(yīng)。氯吡格雷在體內(nèi)的作用

4、過程中，主要經(jīng)CYP2C19代謝，受CYP2C19基因多態(tài)性影響較大，目前研究最熱門的是CYP2C19*2、CYP2C19*3變異等位基因，其中75％～85％的弱代謝者存在CYP2C19*2變異等位基因，這種變異是681G＞A單核苷酸多態(tài)性(single nμcleotide polymorphisms，SNP)，在亞洲人中的發(fā)生率高達(dá)30％。CYP2C19*3變異為636G＞ASNP，在亞洲人群中發(fā)生率較低，為5％。CYP2C19*2

5、，*3變異會(huì)提前中止蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄和氨基酸212位的編碼，任一位點(diǎn)變異均會(huì)導(dǎo)致生成無代謝活性的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生弱代謝表型。鑒于CYP2C19的弱代謝表型在亞洲人群中發(fā)生率較高，我們有必要比較研究CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響，有助于臨床上個(gè)體化用藥方案的制定。
　　目的:
　　研究CYP2C19基因多態(tài)性分布對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的影響，探討氯吡格雷體內(nèi)代謝特點(diǎn)及CR的發(fā)生機(jī)制，為氯吡格雷的個(gè)體化用藥提供

6、一定的理論依據(jù)。
　　材料與方法:
　　1.研究對(duì)象和標(biāo)本收集
　　我們征集了59例臨床上的冠心病患者，在確認(rèn)住院前未有服用過氯吡格雷且臨床上首次用藥均為75mg的前提下，分別于藥前(0h)及用藥后2h、8h采集血液2ml，血液采集后迅速地作分裝、離心分離和-20e冷凍保存處理，以便后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。本次研究方案得到鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)認(rèn)可。
　　2.觀察指標(biāo)
　　分別觀察以下指標(biāo):①HPlC-MS-MS法測(cè)

7、定即時(shí)的氯吡格雷血藥濃度并計(jì)算氯吡格雷在患者體內(nèi)的血漿清除率CL做為藥動(dòng)學(xué)觀察指標(biāo);②應(yīng)用基因芯片技術(shù)確定CYP2C19基因型，分為強(qiáng)代謝組(homEM)，中代謝型(hetEM)和弱代謝型(PM)3組;③比濁法測(cè)定不同采血點(diǎn)的血小板聚集率作為藥效學(xué)指標(biāo)。
　　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用mean±SD進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　結(jié)

8、果:
　　1.CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)的影響
　　HPlC-MS-MS檢測(cè)結(jié)果顯示:弱代謝組(PM)的氯吡格雷血漿清除率(CL)濃度明顯小于中代謝組和強(qiáng)代謝組。(p＜0.01)
　　2.CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷藥效學(xué)的影響
　　相比較強(qiáng)、中代謝組，弱代謝組的剩余血小板抑制率(residμal platelet reactivity，RPR)較小(P＜0.02)
　　結(jié)論: