氯吡格雷代謝關(guān)鍵酶基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗相關(guān)性研究.pdf

1、第一部分:川東北地區(qū)漢族ACS患者氯吡格雷代謝關(guān)鍵酶基因多態(tài)性分布及臨床表型特征
　　目的:了解川東北地區(qū)漢族ACS患者氯吡格雷代謝基因(CYP2C19、ABCB1、PON1)多態(tài)性分布情況;了解川東北地區(qū)漢族ACS患者CYP2C19、ABCB1、PON1基因臨床表型特征。
　　方法:以2014年2月至2015年1月期間就診于南充市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科125名ACS患者為研究對象。收集患者的一般臨床情況、常規(guī)實驗室指標、住院期

2、間用藥情況。入院簽署知情同意書后抽取靜脈全血2ml存儲于-80℃冰箱擇期提取DNA。采用聚合酶鏈～限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)檢測方法，測定所有患者CYP2C19(681G＞A，rs4244285、636G＞A, rs4986893)、ABCB1(C3435T, rs1045642)、PON1(Q192R,rs662)基因型，統(tǒng)計所有位點次要等位基因頻率(MAF)，行H-W平衡檢驗，判定入選樣本是否具有良好群體代表性。根據(jù)患

3、者CYP2C19攜帶失功能基因(LOF)個數(shù)分為:快代謝型（CYP2C19*1/*1）、中間代謝型（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3）、慢代謝型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）;根據(jù)ABCB1(C3435T)位點攜帶CC、CT、TT基因型情況分為高表達型、中間表達型、低表達型;根據(jù)PON1(Q192R)攜帶CC、CT、TT基因型情況分為高表達型、中間表達型、低表達型。統(tǒng)計

4、各種表型比例。
　　結(jié)果:1.125名ACS患者一般臨床資料、實驗室指標、住院期間其他藥物應(yīng)用情況:125名患者年齡在26～75歲之間，平均年齡(62.2±9.18)歲;其中男性86例(68.8％)，女性39例(31.2％);身高在151-192cm之間，平均身高（165.7±10.16）cm;體重在41.4-92.6kg之間，平均體重為（67.7±13.4）kg。高血壓患者84例，占67.2％，糖尿病患者37例，占29.6％。吸

5、煙患者58例，占46.4％。所有患者平均膽固醇(4.68±1.29)mmol/L，平均甘油三酯(1.80±1.21)mmol/L，平均低密度脂蛋白(2.66±2.31)mmol/L，平均高密度脂蛋白(1.33+0.99)mmol/L，平均體重指數(shù)(25.85±4.63)kg/m2。平均血小板計數(shù)為(192.4±51.5x10^9)/L。125名患者中STEMI81例(64.8％)、NSTEMI28例(22.4％)、UA16例(12.8％

6、)，其中使用他汀類患者115例(92.0％)、β受體阻滯劑患者110例(88.0％)、ACEI/ARB患者例112例(89.6％)、PPI患者67例(53.6％)例、胺碘酮患者18例(14.4％)。
　　2.CYP2C19、ABCB1、PON1基因多態(tài)性的分布情況。
　　CYP2C19*2位點GG、GA、AA基因型分別為:50例(40.0％％)、61例(48.8％)、14例(11.2％)。CYP2C19*2位點等位基因G的頻

7、率為:0.644、A的頻率為:0.356，MAF為0.356;
　　CYP2C19*3位點GG、GA、AA基因型分別為:79例(63.2％)、39例(31.2％)、7例(5.6％)。CYP2C19*3位點等位基因G的頻率為:0.788、A的頻率為:0.212，MAF為0.212;
　　ABCB1(C3435T)位點CC、CY、TT基因型分別為:45例(36％)、60例(48％)、20(16.0％)，ABCB1(C3435T)

8、位點C的頻率為:0.60、T的頻率為:0.40，MAF為0.40;
　　PON1(Q192R)位點CC、CT、TT分別為:51例(40.8％)、52例(41.6％)、22例型為(17.6％)。PON1(Q192R)位點C的頻率為:0.616，T的頻率為:0.384，MAF為0.384。
　　3.CYP2C19、ABCB1、PON1基因臨床表型分布。
　　CYP2C19:快代謝型（CYP2C19*1/*1）、中間代謝型（

9、CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3）、慢代謝型（CYP2C19*2/*2、 CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）分別為:26例(20.8％)、60例(48％)、39例(31.2％);中間代謝型中CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3分別為:43例(34.4％)、17例(13.6％)，;低代謝型中CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3分別為:14例(11.2

10、％)、18(14.4％)例、7例(5.6％)。
　　ABCB1(C3435T):高表達型、中間表達型、低表達型分別為:45例(36.0％)、60例(48.0％)、20例(16.0％)。
　　PON1(Q192R):高表達型、中間表達型、低表達型分別為:51例(40.8％)、52例(41.6％)、22例(17.8％)。
　　4.H-W平衡檢驗:
　　CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1(C3435T)

11、、PON1(Q192R)位點等位基因H-W平衡檢驗均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　結(jié)論:1.川東北地區(qū)ACS患者CYP2C19*2、*3位點MAF頻率明顯高于西方人群，同東亞及國內(nèi)報道的數(shù)據(jù)相比偏高;同國內(nèi)其他地區(qū)相比CYP2C19快代謝型比例偏低、慢代謝型比例偏高。ABCB1(C3435T)同西方人群相比攜帶T等位基因的頻率、低表達型比例較低;和國內(nèi)報告基本一致。PON1(Q192R)攜帶T等位基因頻率、低表達型比例同西方

12、相比較低;同國內(nèi)報告數(shù)據(jù)相基本一致。
　　第二部分 CYP2C19*2、*3、ABCB1(C3435T)、PON1(Q192R)位點基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究
　　目的:CYP2C19*2、*3、ABCB1(C3435T)、PON1(Q192R)位點基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究。
　　方法:以2014年2月至2015年1月期間就診于南充市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科125名ACS患者為研究對象。分別在患者服用氯

13、吡格雷前及300mg氯吡格雷+300mg阿司匹林負荷劑量24小時后或常規(guī)維持劑量（75mg/d氯吡格雷+100mg/d阿司匹林）5-7天后抽取靜脈全血，采用光學(xué)比濁法檢測血小板聚集率，根據(jù)血小板聚集率下降幅度分為CR組和NCR組，統(tǒng)計CR、NCR組中CYP2C19、ABCB1、PON1等位基因頻率差異有無統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)用二元logistic回歸分析CR的危險因素。
　　結(jié)果:服用氯吡格雷前基礎(chǔ)血小板聚集率為:(48.72±14.3

14、2)％，服用氯吡格雷后殘余血小板聚集率為:(26.34±15.37)％。根據(jù)氯吡格雷抵抗定義CR:27例(21.6％)，NCR:98例(78.4％)。CR、NCR組一般臨床資料、實驗室指標、住院期間用藥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　CR組中CYP2C19*2位點GG、GA、AA基因型分別為:8例、12例、7例，A等位基因的頻率為:0.481; NCR組中CYP2C19*2位點GG、GA、AA基因型分別為:42例、49例、7例，A等

15、位基因的頻率為:0.321。CR組CYP2C19*2位點與NCR組CYP2C19*2位點A等位基因的頻率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)。
　　CR組中CYP2C19*3位點GG、GA、AA基因型分別為:12例、11例、4例，A等位基因的頻率為:0.352，;NCR組中CYP2C19*3位點GG、GA、AA基因型分別為:67例、28例、3例，A等位基因的頻率為:0.173。CR組CYP2C19*3位點與NCR組CYP2C19*3

16、位點A等位基因的頻率差異具有統(tǒng)計學(xué)有意義(P=0.005)。
　　CR組中ABCB1(C3435T)位點CC、CT、TT基因型分別為:9例、13例、5例，T等位基因頻率為:0.426; NCR組中ABCB1(C3435T)位點CC、CT、TT基因型分別為:36例、47例、15例，T的頻率為:0.369。CR組與NCR組ABCB1(C3435T)位點T等位基因的頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.661)。
　　CR組中PON1(Q

17、192R)位點CC、CT、TT基因型分別為:10例、12例、5例，Q等位基因頻率為:0.407; NCR組中PON1(Q192R)位點CC、CT、TT基因型分別為:41例、40例、17例，T等位頻率為:0.378。CR組與NCR組PON1(Q192R)位點T等位基因的頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.690)。
　　以CR發(fā)生與否作為因變量，以年齡、體重指數(shù)、糖尿病、高血壓、吸煙、他汀藥物、β受體阻滯劑、PPI、ACEI/ARB、胺碘

18、酮、CYP2C19*2位點基因多態(tài)性、CYP2C19*3位點基因多態(tài)性、ABCB(C3435T)位點基因多態(tài)性、PON1(Q192R)位點基因多態(tài)性為自變量，行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示CYP2C19*2、*3位點攜帶失功能基因是發(fā)生CR的危險因素。
　　結(jié)論:氯吡格雷抵抗與CYP2C19*2、CYP2C19*3位點基因多態(tài)性存在相關(guān)性，攜帶CYP2C19失功能基因的患者更易發(fā)生CR。氯吡格雷抵抗與ABCB1(C343