CYP3A4、CYP3A5基因單核苷酸多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關性研究.pdf

1、目的:抗血小板治療被廣泛應用于具有血栓形成高風險的病人，并且已經成為冠狀動脈疾?。╟oronaryarterydisease，CAD）治療的基石。氯吡格雷作為抗血小板藥物與阿司匹林聯(lián)用可顯著降低經皮冠狀動脈介入術(percutaneouscoronaryintervention，PCI)后支架血栓的發(fā)生率。然而，由于個體差異、治療依從性等因素的存在，部分病人在服用常規(guī)劑量的氯吡格雷之后，其血栓等心臟不良事件仍可發(fā)生，臨床上將此種現(xiàn)象稱為

2、氯吡格雷抵抗(clopidogrelresistance，CR)。目前，引起氯吡格雷抵抗的機制尚未闡明，氯吡格雷是一種無活性的藥物前體，必須在體內轉化為有活性的代謝產物才能發(fā)揮抗血小板效應。氯吡格雷的這一體內轉化過程提示個體對氯吡格雷反應的差異很有可能與遺傳因素有關。氯吡格雷在體內的代謝主要通過細胞色素P4503A(CYP3A)系統(tǒng)完成。CYP3A由CYP3A4和CYP3A5同工酶組成。CYP3A4一直被認為是肝細胞的主要表現(xiàn)形式，CY

3、P3A4活性受基因的表達水平調控，近年研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5在部分人群的肝臟中也呈多態(tài)性。因此，CYP3A4和CYP3A5基因表達水平都可能是影響氯吡格雷對血小板抑制的重要因素，且兩者可能具有協(xié)同作用。因此，本文擬采用焦磷酸測序和PCR限制性內切酶分析的方法，對CYP3A4和CYP3A5基因標簽SNP進行基因分型，初步闡明CYP3A4和CYP3A5基因單核苷酸多態(tài)性與氯吡格雷抵抗發(fā)生的相關關系。
　　 方法:本研究入選經冠狀動脈造

4、影證實的并接受雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）的冠心病患者共800例。以光學比濁法測定20μmol/L濃度ADP誘導的殘余血小板聚集率(Residualplateletagglutination，RPA)，定義RPA≥70％為CR，將患者分為CR組和氯吡格雷非抵抗組(Non-clopidogrelresistance，NCR)。所有入選病例提取血液白細胞基因組DNA后，分別采用聚合酶鏈反應，限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)

5、和焦磷酸測序的方法測定CYP3A4、CYP3A5基因標簽位點單核苷酸多態(tài)性（TagSingleNucleotidePolymorphism，TagSNP）的基因型和等位基因分布情況。
　　 結果:
　　 1.本研究通過Hapmap數(shù)據(jù)庫共入選CYP3A4基因標簽SNP位點4個，CYP3A5基因標簽SNP位點2個。
　　 2.CYP3A4基因rs2242480、rs2246709、rs2404955及rs46464