氯吡格雷的循證之路講義

1、氯吡格雷的循證之路,曾玉杰教授首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院,氯吡格雷是ACS抗血小板治療的基石用藥,,,,,,,,,,,2002,2004,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,自2002年首次推薦ACS患者應用氯吡格雷起，此后指南不斷更新，I類推薦氯吡格雷始終不變,1. Steg PG, James SK, Atar D, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):25

2、69-619. 2. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60(7):645-81.3. 中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志. 2012;40(5):353-67.,5. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. J Am Coll Cardiol. Dec 12 2012.,4.

3、中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組.中華心血管病雜志,2012,40(40):271-277.,氯吡格雷治療地位源自全面、強有力的循證累積,AT*疾病者,ACS,單純藥物治療者,PCI治療者,溶栓治療者,UA/NSTEMI,STEMI,CREDO,PCI-,,診斷分型,治療分類,,,,,,AT：動脈粥樣硬化血栓形成性疾病（缺血性卒中、冠心病、外周動脈疾?。?氯吡格雷循證之路——應臨床需求，不斷擴充、細化研究對象推進治療發(fā)展,,A

4、T疾病者復發(fā)風險高，二級預防不可或缺,既往有AT疾病史者，再發(fā)缺血事件率遠高于普通人群,,,,,,,缺血性卒中(IS),心肌梗死(MI),外周動脈疾病(PAD),2-3倍,與普通人群相比風險增高,心肌梗死,卒中,9倍,5-7倍,3-4倍,4倍,2-3倍,Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333–339. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992

5、; 49: 857–863.Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:1333–1363.,,,氯吡格雷用于AT疾病患者二級預防研究探索,,近期發(fā)作AT疾病者單用氯吡格雷二級預防研究,AT疾病高危患者聯(lián)用氯吡格雷和ASA的預防研究,CAPRIE—氯吡格雷阿司匹林用于缺血性事件高?；颊叩谋容^研究,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:

6、1329–1339. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.,?標準療法總是包括阿司匹林, 同時可以包括肝素, LMWH, 隨機化后 GP IIb/IIIa 抑制劑, β受體阻滯劑, ACE-抑制劑, 降血脂藥物, 和/或 其他由內科醫(yī)生決定的治療或干預 (如 PTCA, CABG).,,R,,,,36月后,36月后,氯吡格雷組,氯吡格雷 75

7、 mg 口服 + 標準療法?(n=6259),安慰劑 1 片 口服+ 標準療法? (n=6303),單用阿司匹林組,符合入選標準的人群,IS ? 1 星期 < 6 月 MI < 35 天 已確診的 PAD,R=隨機化,第一天,第一天,,,LMWH, 低分子量肝素; GP, 糖蛋白; PTCA, 經(jīng)皮腔內冠脈成形術; CABG, 冠脈旁路移植術,平均時間: 1.6 年,,AT疾病者應用氯吡格雷較ASA有臨床凈獲益

8、,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–1339.,*MI, 缺血性腦卒中或血管性死亡?意向治療分析 (n=19,185)RRR=相對風險降低,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,4,,8,,12,,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,隨訪月數(shù),累積事件率* (%),ASA,,氯吡格雷,8.7%? RRR (p=0.043),,

9、,,,20,有近期卒中、近期MI或癥狀性PAD的患者,氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血風險達8.7%,安全性：氯吡格雷組相比ASA組，任一出血風險無顯著差異，消化道出血風險顯著更低,CAPRIE研究—首次證實氯吡格雷用于AT疾病二級預防優(yōu)于阿司匹林,Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2000 Sep;21(17):1406-32.,,CAPRIE,,,CHARISMA--阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林預防動脈

10、粥樣硬化事件的對照研究,,R,既往有MI、卒中和PAD的病情穩(wěn)定的患者,氯吡格雷75mg/天+ 阿司匹林75-162mg/天(n=4735),（N=9478）,安慰劑匹配+ 阿司匹林75-162mg/天(n=4743),,,,,,,,,隨機、雙盲治療，中位隨訪時間27.6個月,1 月隨訪,3 月隨訪,每6 個月隨訪一次,最后一次隨訪,主要終點：心血管死亡/心梗/卒中復合終點事件,,AT疾病高?；颊?,（N=15603）,*納入患

11、者中包括：合并多項高危因素但既往無AT事件史患者、既往有MI、卒中和PAD的病情穩(wěn)定的患者,Bhatt D L, et al. NEJM, 2006, 354(16): 1706-1717.,氯吡格雷+ASA用于AT疾病高?；颊哳A防缺血有獲益趨勢，且不增加嚴重出血風險,Bhatt D L, et al. NEJM, 2006, 354(16): 1706-1717.,主要終點：心血管死亡/心梗/卒中次要終點：首發(fā)心梗、卒中、心血管死

12、亡、因UA/TIA/血運重建入院,,既往有AT病史亞組：應用氯吡格雷+ASA二級預防有臨床凈獲益,,Bhatt, D.L., et al., J Am Coll Cardiol, 2007. 49(19): p. 1982-8.,氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療28個月,28個月心血管死亡/MI/卒中,安全性：氯吡格雷組相比ASA組，GUSTO嚴重出血、致命出血、顱內出血風險無顯著差異；GUSTO中度出血有升高（氯吡格雷 2.0% vs 安慰

13、劑 1.3,,P=0.004）,CHARISMA—明確氯吡格雷用于穩(wěn)定期AT疾病長期二級預防療效,,CHARISMA,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 2007 Jul;28(13):1598-660.,,GRACE研究，是世界上首個于多個國家進行的針對所有類型、未經(jīng)篩選ACS 患者的前瞻性觀察研究。研究于1999 年4 月啟動，迄今共入選ACS 患者102341 例。,Fox KA, Carruthers

14、 KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010;31(22):2755-64.,,無論何種再灌注策略, ACS患者早期缺血風險高,CRUSADE 質量改善行動評估了CRUSADE研究中17926名高危NSTEACS患者的治療模式和結局。,ACS是AT事件重要臨床表現(xiàn)患者缺血風險極高,Bhatt D L, Roe M T, Peterson E D, et al. JAMA, 2004, 292(17)

15、: 2096-2104.,應對高缺血風險，多項氯吡格雷+ASA治療研究在各類ACS患者中相繼展開,,CURE——氯吡格雷和ASA聯(lián)合治療在ACS患者中的首次循證,R=隨機化,,UA/NSTEMI患者,癥狀發(fā)作24h內入院,氯吡格雷 75mg q.d. + ASA 75-325 mg q.d.(n=6259),安慰劑 + ASA 75-325 mg q.d.(n=6303 ),R,前瞻性、隨機、雙盲設計,,,治療持續(xù)3-12個月

16、，平均持續(xù)9個月,,,,,,,,,,,,,第1天,6 月. 隨訪,9 月. 隨訪,12 月.或最后一次隨訪,3 月. 隨訪,出院隨訪,1 月. 隨訪,(n=12562)包括28個國家508個中心,安慰劑+ASA 75-325mg/日,主要終點：心血管死亡，非致死性心?；蜃渲械膹秃辖K點事件,氯吡格雷 300mg負荷劑量+ASA 75-325mg/日,Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Eng

17、l J Med. 2001;345(7):494-502.,氯吡格雷+ASA雙聯(lián)治療12個月，顯著降低NSTE-ACS患者缺血風險達20%,安全性：波立維®組與安慰劑組危及生命的大出血無顯著差異。,Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.,NSTE-ACS患者應用氯吡格雷+ASA安全性良好,The CURE trial invest

18、igators. N Eng J Med. 2001;345(7):494-502.,CURE研究表明，與安慰劑+ASA相比，氯吡格雷+ASA導致危及生命出血或出血導致死亡的發(fā)生率無明顯增加,CURE研究--改寫UA/NSTEMI指南治療策略，全面開啟雙聯(lián)抗血小板治療新時代,,,,CURE,2002年，ESC UA/NSTEMI指南據(jù)CURE研究結果建議NSTE-ACS患者急性期和長期應用氯吡格雷治療,波立維 UA/NSTEMI適應癥

19、獲FDA批準,The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.,,2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南據(jù)CURE研究推薦NSTE-ACS患者盡快在ASA基礎上加用氯吡格雷,Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2002 Dec;23(23):1809-40.Braunwald E, et al. JACC, 2002,

20、40(7): 1366-1374.,CURE亞組分析：細化探索單純藥物治療*者和PCI治療者應用雙抗的療效與安全性,*單純藥物治療者：未進行PCI或CABG,單純藥物治療者應用氯吡格雷+ASA 12個月缺血風險降低20%,Fox K. AA, Mehta SR, Peters R, et al. Circulation. 2004;110:1202-8.,安全性：CURE研究中，氯吡格雷組大出血率3.7% vs 安慰劑組 2.7%,

21、 p<0.05, 但氯吡格雷組危及生命或致死性出血風險無顯著升高,,20%,心血管死亡/MI/卒中相對風險降低：,分析CURE研究中7985例患者僅接受藥物治療（未行PCI和CABG）患者數(shù)據(jù)：,氯吡格雷+ASA vs. 安慰劑+ASA,RR=0.8CI（0.69, 0.92）,行PCI的UA/NSTEMI患者應用氯吡格雷預處理，30天缺血風險降低30%,Mehta SR, Yusuf S, Peters

22、RJ,  et al. Lancet ,2001;358:527-533.,.,,PCI-CURE研究設計,,,0.15,0.10,0.05,,,,,0.0,,0,,100,,200,,300,,400,隨訪天數(shù),,,12.6%,8.8%,,(P = 0.002),氯吡格雷+ ASA*,安慰劑 + ASA*,累積風險比,* 聯(lián)合標準治療,氯吡格雷預處理+長期治療，顯著降低PCI術前/后1年心血管死亡/MI風險達31%,RRR

23、= 31%,Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23.,(n=1345),(n=1313),PCI患者長期應用氯吡格雷不增加大出血風險,Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23.,PCI-CURE—首次驗證PCI患者應用雙抗預處理+術后維持治療的療效與安全性,,,2002年，ES

24、C UA/NSTEMI指南援引PCI-CURE結果，并指出支架術后進行雙抗維持治療與缺血風險降低相關,2002年，ACC/AHA UA/NSTEMI指南援引PCI –CURE結果，并推薦無高出血風險患者接受氯吡格雷+ASA雙聯(lián)治療,Bertrand ME, et al. Eur Heart J. 2002 Dec;23(23):1809-40.Braunwald E, et al. JACC, 2002, 40(7): 1366-13

25、74.,氯吡格雷+ASA在各類ACS患者中的治療探索,,,氯吡格雷循證,NSTE-ACS,STEMI,,COMMIT研究——氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療在中國AMI患者中的療效探索,,,中國AMI患者,癥狀發(fā)作24h內入院（N=45852）,R,,隨機雙盲安慰劑對照的2×2析因研究,,氯吡格雷75mg/天+ASA162mg/天(n=22961),,安慰劑匹配+ ASA162mg/天(n=22891),,主要終點：死

26、亡、 再梗或卒中聯(lián)合終點事件,雙盲治療直至出院或最多達4周,,93%的患者心電圖表現(xiàn)為ST 段抬高或束支傳導阻滯,Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21.,Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21.,中國AMI患者應用氯吡格雷+ASA，28天死亡和復合缺血事件風險分別降低7%和9%,死亡相對危險降低7%,Chen ZM, et al. Lancet,2005;

27、366:1607-21.,死亡/心梗/卒中相對危險降低9%,中國AMI患者應用氯吡格雷不增加出血風險,1.Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-21.,,,氯吡格雷75mg/日不增加隨訪至28天時致命或非致命性出血風險。大多數(shù)接受氯吡格雷治療患者有合并使用增加出血風險的其他藥物：ASA（所有患者）、溶栓藥物(54.3%）、抗凝藥物(74.1%）。26%患者（n=11934）年齡≥70

28、歲，高齡患者大出血風險無顯著增加。,CLARITY研究——氯吡格雷+ASA在接受溶栓的STEMI患者中療效與安全性探索,,2-8天,,,STEMI患者,癥狀發(fā)作12h內入院（N=3491）,R,,國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究兩組患者：聯(lián)合阿司匹林劑量：首日150-325mg，并75-162mg/天維持均接受溶栓治療,,氯吡格雷300mg負荷劑+ 75mg/天維持劑量(n=1752),,安慰劑匹配(n=1739

29、),,主要終點：動脈閉塞、死亡、 再發(fā)心梗,1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,氯吡格雷+ASA顯著降低STEMI患者缺血風險,1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,2-8天動脈閉塞/死亡/再梗,氯吡格雷+ASA組15.0%,VS.,安慰劑+ASA組21.7%,終點事件發(fā)生率,

30、30天死亡/再梗/緊急血運重建,終點事件發(fā)生率,氯吡格雷+ASA組14.1%,VS.,安慰劑+ASA組11.6%,接受溶栓的STEMI患者應用氯吡格雷+ASA出血風險未見顯著增加,1.Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.,CLARITY研究PCI亞組分析探索STEMI患者PCI術前氯吡格雷預處理作用,中位時間3.2天（1.7-5.5）,,Sabatine

31、M et al. New Engl J Med 2005; 352: 1179–1189.,* 阿司匹林150–325 mg (如果之前24小時內沒有使用阿司匹林）負荷劑量? 所有患者接受阿司匹林 75–162 mg每天及其他標準治療# 有或無氯吡格雷負荷劑量,研究目的,研究終點,研究設計,主要終點為PCI 術后至隨機分組后30天內發(fā)生心血管死亡、再梗阻或卒中的復合終點,旨在探討行PCI術的STEMI患者，在標準治療的基礎上（包括

32、小劑量ASA+溶栓劑），術前數(shù)小時至數(shù)周波立維預處理，較PCI術前即刻接受波立維治療更能預防嚴重不良心血管事件發(fā)生,,,,,,,血管造影術或至出院(2?8天）,溶栓劑阿司匹林*,,,氯吡格雷負荷劑量300mg之后每天75mg ? （預處理組）,安慰劑? （無預處理組）,,,,,臨床隨訪30天,,,,,,,開放標簽氯吡格雷治療#,R,(n=933),(n=930),STEMI患者,,,CLARITY,PCI-CLARITY,PCI

33、 (n=1863),開放標簽氯吡格雷治療#,中位時間2.9天（0.5-5.2）,,,,PCI-,氯吡格雷預處理顯著降低STEMI患者30天缺血風險46%,Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. JAMA ,2005;294:1224-1232,.,入院時預處理組34（3.6%）,VS.,入院時未預處理58（6.2%）,終點事件發(fā)生率,PCI-,入院300mg+PCI

34、術前300mgLD/75mg MD氯吡格雷顯著降低STEMI患者30天缺血風險達50%,Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. JAMA ,2005;294:1224-1232,入院+PCI前均預處理21/718（2.9%）,VS.,僅入院時預處理37/718（5.2%）,終點事件發(fā)生率,入院300mg+PCI術前300mg波立維®負荷劑量聯(lián)合ASA治療較PC

35、I術前未給予預處理的患者，相對風險降低：,PCI-,STEMI患者PCI前應用氯吡格雷預處理安全性良好,1.Sabatine MS, JAMA ,2005;294(10):1224-32.,PCI-CLARITY研究證實,與安慰劑組相比，氯吡格雷術前負荷劑量應用，不增加大或小出血風險。,PCI-,+,CLARITY和COMMIT--改寫STEMI指南治療策略積累氯吡格雷用于溶栓、PCI患者良好療效證據(jù),CCS, et al. J A

36、m Coll Cardiol. 2008 ,15;51(2):210-47.Van de Werf F, et al. Eur Heart J. 2008, 29(23):2909-45.,氯吡格雷+ASA在各類ACS患者中的治療探索,,,氯吡格雷循證,NSTE-ACS,STEMI,,CREDO—PCI患者應用氯吡格雷+ASA最佳治療方案探索,Steinhubl SR, Berger PB, M

37、ann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420,,氯吡格雷組,安慰劑組,,PCI,28 天,安慰劑,,,,,預處理,負荷劑量氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,,,,,,,氯吡格雷,安慰劑,12 個月,,R,研究目的,隨機化后1年首次發(fā)生死亡、MI或卒中的復合終點隨機化后28天首次發(fā)生死亡、MI或急性血運重建的復合終點,研究終點,PCI患者在標準治療（包括ASA）的基礎上接受氯吡格雷預處理和長期治療（1年

38、）的療效與安全性,研究設計,(n=1053),(n=1063),Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420,PCI前氯吡格雷預處理顯著降低28天復合終點風險18.5%,,安慰劑組,氯吡格雷預處理,28天死亡/MI/緊急血運重建,6.8%,8.3%,RR=18.5%,預處理：PCI術前3-24小時給予氯吡格雷300mg,PCI術后

39、氯吡格雷維持至少12個月，顯著降低缺血風險達27%,1.Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ,  et al. Lancet ,2001;358:527-533.2.Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420.,氯吡格雷+ASA組89（8.5%）,VS.,安慰劑+ASA組1

40、22（11.5%）,終點事件發(fā)生率,PCI術前氯吡格雷預處理+術后維持至少12個月出血風險并未顯著增加,1.Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ,  et al. Lancet ,2001;358:527-533.2.Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420.,*聯(lián)用阿司匹林

41、,CREDO研究—奠定氯吡格雷在PCI患者術前預處理及術后長期應用的地位,Silber S, et al. European heart journal, 2005, 26(8): 804-847.Anderson J L, et al. JACC, 2007, 50(7): e1-e157.,,CREDO,小結,ACS患者，無論何種臨床分型、無論急性期行何種治療策略，氯吡格雷是指南推薦的抗血小板基石用藥氯吡格雷治療地位源自全面、