半負(fù)荷量氯吡格雷反應(yīng)對(duì)氯吡格雷抵抗的預(yù)測(cè)價(jià)值.pdf

1、目的:氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物,是一種前體藥物。它經(jīng)腸道吸收后85％被酯酶水解為無(wú)活性的羧酸衍生物,一小部分被細(xì)胞色素P450單加氧酶系轉(zhuǎn)化為有活性的巰基化合物。后者與血小板膜表面的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體(P2Y12)不可逆的結(jié)合,使與此受體相耦聯(lián)的血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa(GPⅡ b/Ⅲa)受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露,從而間接地抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合,導(dǎo)

2、致血小板不能進(jìn)一步相互聚集,選擇性不可逆地抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。
　　 氯吡格雷作為臨床上急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)患者標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板藥物之一,在抗血小板治療及防治血栓性事件的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。但近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)患者對(duì)氯吡格雷治療的反應(yīng)性存在著個(gè)體差異現(xiàn)象,部分患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)較差甚至無(wú)反應(yīng)。這種對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的現(xiàn)象即為氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。存在氯吡格雷抵

3、抗的患者在應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后,并不能達(dá)到有效的抑制血小板聚集效果,故不能減少血栓性并發(fā)癥等不良臨床事件的發(fā)生。
　　 目前關(guān)于氯吡格雷抵抗的定義,國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在眾多反映氯吡格雷抗血小板作用的指標(biāo)中,ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率簡(jiǎn)單、快捷且特異性最強(qiáng),故現(xiàn)多以此為主要檢測(cè)指標(biāo)。Lau等將其定義為20 umol/LADP誘導(dǎo)的血小板聚集率用藥前與用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的差值＜10％為氯吡格雷抵抗(clopidogrel nonre

4、sponders),10％～29％為不完全抵抗(lowresponders),＞30％為敏感(responders)。此為目前國(guó)際上較公認(rèn)的氯吡格雷抵抗的定義,本實(shí)驗(yàn)以用藥前后血小板聚集降低的百分率＜10％作為氯吡格雷抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)。
　　 目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道了很多檢測(cè)氯吡格雷抵抗的方法,但尚無(wú)明確的早期預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的方法。因此,若能確定一項(xiàng)早期預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗的指標(biāo),指導(dǎo)個(gè)體化用藥,改善抗血小板治療效果,以減少不良心血管事件

5、發(fā)生率,具有重要意義。
　　 本課題旨在探討ACS患者服用氯吡格雷150mg后,12～18小時(shí)內(nèi)血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性能否預(yù)測(cè)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。運(yùn)用ROC分析,選擇最佳截?cái)帱c(diǎn),并繪制ROC曲線,用ROC曲線下面積反映診斷系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。
　　 方法:入選病例為2009年10月至2010年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科住院的ACS患者共138例,其中男性92例,女性46例,年齡28～80歲(58.13±10.10歲)。

6、所有入選對(duì)象均為診斷明確的ACS患者(具有典型的臨床癥狀、心電圖改變、心肌酶學(xué)指標(biāo)顯示或經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí))。所有患者均于服藥前采集肘靜脈血,用全血電阻抗法測(cè)定10umol/L ADP和20umol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集值;然后給予氯吡格雷(波立維)150mg口服,于服藥后12～18小時(shí)內(nèi)再次采集肘靜脈血測(cè)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集值;并于入院第二天開(kāi)始給予維持劑量氯吡格雷75mg/d,維持用藥3天后再次采血檢測(cè)穩(wěn)態(tài)血小板聚集值。以L

7、au等確定的氯吡格雷抵抗的標(biāo)準(zhǔn)作為金標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)穩(wěn)態(tài)較基線血小板聚集降低的百分率,來(lái)區(qū)分為氯吡格雷抵抗組和非氯吡格雷抵抗組;并確定服用半負(fù)荷量氯吡格雷后較基線血小板聚集降低的百分率。采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,組間比較用兩樣本t檢驗(yàn)來(lái)分析;呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(QR)來(lái)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分構(gòu)成比表示,組間比較采用X2檢驗(yàn);采用

8、雙變量逐步Logistic回歸分析篩選氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素;運(yùn)用ROC分析確定最佳截?cái)帱c(diǎn),繪制ROC曲線,用ROC曲線下面積反映診斷系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。P＜0.05認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 結(jié)果:以ADP(10μmol/L或20μmol/L)誘導(dǎo)的血小板聚集用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后較基礎(chǔ)值(即用藥前)降低的百分率＜10％為氯吡格雷抵抗。所有入選138例ACS患者中,男性92例(66.7％),女性46例(33.3％)。服用氯吡格雷后第4天,以

9、10μmol/L,ADP為誘導(dǎo)劑時(shí)血小板聚集降低的百分率＜10％的患者有29例(21.01％),為氯吡格雷抵抗組,血小板聚集變化率≥10％的患者109例(78.99％),為非氯吡格雷抵抗組;以20μmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集降低的百分率＜10％的患者24例(17.39％),為氯吡格雷抵抗組,血小板聚集變化率≥10％的患者114例(82.61％)。
　　 分別以10μmol/L ADP及20μmol/L ADP為誘導(dǎo)劑時(shí),

10、服用氯吡格雷150mg之前及服藥后12～18小時(shí)內(nèi)氯吡格雷抵抗組與非氯吡格雷抵抗組患者的血小板聚集值無(wú)顯著差別;服藥4天后氯吡格雷抵抗組與非氯吡格雷抵抗組患者血小板聚集值有顯著差別,且氯吡格雷抵抗組顯著高于非氯吡格雷抵抗組;氯吡格雷抵抗組患者服藥前、服用150mg半負(fù)荷量氯吡格雷后12～18小時(shí)內(nèi)及服藥4天后血小板聚集值無(wú)顯著差別;非氯吡格雷抵抗組患者服藥前、服用150mg半負(fù)荷量氯吡格雷后12～18小時(shí)內(nèi)及服藥4天后的血小板聚集值均有

11、顯著差別。
　　 以10μmol/L ADP為誘導(dǎo)劑時(shí),以半負(fù)荷量之后的血小板聚集值進(jìn)行的ROC分析表明,此值判斷氯吡格雷抵抗的最佳界值為7.5ohms,其判斷氯吡格雷抵抗的靈敏度為44.80％,特異度為72.50％,曲線下面積0.607(95％CI:0.494,0.720)(P=0.077);以半負(fù)荷量之后的血小板聚集較基線降低的數(shù)值進(jìn)行的ROC分析表明,此數(shù)值判斷氯吡格雷抵抗的最佳界值為0.50hms,其判斷氯吡格雷抵抗的靈

12、敏度為84.40％,特異度為86.20％,曲線下面積0.891(95％CI:0.828,0.953)(P＜0.001);以半負(fù)荷量之后血小板聚集降低的百分率進(jìn)行的ROC分析表明,此變化率判斷氯吡格雷抵抗的最佳界值為12.22％,其判斷氯吡格雷抵抗的靈敏度為82.60％,特異度為89.70％,曲線下面積0.884(95％CI:0.814,0.954)(P＜0.001)。以20μmol/LADP為誘導(dǎo)劑時(shí),以半負(fù)荷量之后的血小板聚集值進(jìn)行的

13、ROC分析表明,此數(shù)值判斷氯吡格雷抵抗的最佳界值為5.5ohms,其判斷氯吡格雷抵抗的靈敏度為70.80％,特異度為55.30％,曲線下面積0.609(95％CI:0.487,0.731)(P=0.094);以半負(fù)荷量之后的血小板聚集降低的數(shù)值進(jìn)行的ROC分析表明,此數(shù)值判斷氯吡格雷抵抗的最佳界值為0.5ohms,其判斷氯吡格雷抵抗的靈敏度為85.10％,特異度為75.00％,曲線下面積0.842(95％CI:0.755,0.929)(

14、P＜0.001);以半負(fù)荷量之后血小板聚集降低的百分率進(jìn)行的ROC分析表明,此變化率判斷氯吡格雷抵抗的最佳界值為16.03％,其判斷氯吡格雷抵抗的靈敏度為78.10％,特異度為83.30％,曲線下面積0.826(95％CI:0.724,0.928)(P＜0.001)。
　　 將與氯吡格雷抵抗可能相關(guān)的性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、糖尿病、用藥情況,如PPI類、他汀類、ACEI、CCB、ARB類藥物及半負(fù)荷量

15、之后血小板聚集降低的百分率作為獨(dú)立變量進(jìn)行成組Logistic相關(guān)分析,結(jié)果顯示在以10μmol/L ADP為誘導(dǎo)劑時(shí),半負(fù)荷量之后血小板聚集降低的百分率小于12.22％的患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)較其他患者高55.196倍(P＜0.001);在以20μmol/L ADP為誘導(dǎo)劑時(shí),半負(fù)荷量之后血小板聚集降低的百分率小于16.03％的患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的風(fēng)險(xiǎn)較其他患者高19.643倍(P＜0.001);但均未發(fā)現(xiàn)其他因素對(duì)氯吡格雷抵抗