29490.硫酸氫氯吡格雷的合成工藝研究

1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterResearchontheSynthesisofClopidogrelHydrosulfateProcessByHuijieWeiSupervisor：ViceProfChunliWuMedicinalChemistrySch001ofPharmaceuticalSciencesMay2014摘要摘要氯吡格雷是一種新型的拮抗

2、血小板聚集的藥物，屬于噻吩并吡啶類化合物。其療效明顯，但是其生產(chǎn)技術(shù)有相當(dāng)?shù)碾y度。本文對其合成路線以及合成工藝進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。(1)本文綜合調(diào)研了合成硫酸氫氯吡格雷的文獻(xiàn)和專利，選擇了三條路線合成氯吡格雷。路線一以俾)鄰氯扁桃酸為原料合成了ee值符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的硫酸氫氯吡格雷鹽，首次使用纖維素柱測定硫酸氫氯吡格雷的ee值，收率由51％提高到了60％，得到的(S)硫酸氫氯吡格雷經(jīng)分析是I晶型。路線二以㈣鄰氯苯甘氨酸甲酯為原料經(jīng)Man

3、nich縮合等四步反應(yīng)合成了㈣硫酸氫氯吡格雷，在合成關(guān)鍵中間體㈣2(2噻吩乙胺基)(2氯苯基)乙酸甲酯的步驟中，經(jīng)過合成條件的優(yōu)化，得到的產(chǎn)物比旋度優(yōu)于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。路線三以外消旋N(gs)鄰氯苯甘氨酸為原料，重點(diǎn)研究了甲酯化、與對甲苯磺酸噻吩2乙酯的親核取代反應(yīng)、與多聚甲醛發(fā)生Mannich縮合、中間體和外消旋僻JS)氯吡格雷進(jìn)行拆分等反應(yīng)條件的探索。首次發(fā)現(xiàn)以325目的碳酸鉀粉末為堿，乙腈為溶劑，過325目的Ⅺ作為催化劑，83℃回流30

4、h，以77。34％的收率得N(gs3(士)2(2噻吩乙胺基)(2氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽。摸索了產(chǎn)物CR研氯吡格雷的拆分條件，得到了ee值989％的單一構(gòu)型硫酸氫氯吡格雷鹽。路線三的總收率為2535％，高于文獻(xiàn)報(bào)道的收率195％。(2)本論文最后對得到的㈣硫酸氫氯吡格雷進(jìn)行了比旋度、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)和含量測定等質(zhì)量檢驗(yàn)，符合新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)硫酸氫氯吡格雷部分的規(guī)定。關(guān)鍵詞：(gs3氯吡格雷，(S)硫酸氫氯吡格雷，手性合成，手性拆分，工藝研究