氯吡格雷和磺脲類(lèi)藥物的相互作用研究.pdf

1、目的：氯吡格雷是一種心血管疾病常用藥，由多種代謝酶介導(dǎo)代謝。隨著伴發(fā)心血管疾病的糖尿病患者越來(lái)越多，聯(lián)合使用降血糖藥和氯吡格雷可能會(huì)增加藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。磺脲類(lèi)降血糖藥是一類(lèi)主要被CYP2C家族酶代謝的口服藥，由于它和氯吡格雷的代謝均有CYP2C系列的P450酶參與，兩者聯(lián)用很有可能會(huì)發(fā)生基于CYP抑制而產(chǎn)生的藥物-藥物相互作用。本文旨在從體外和體內(nèi)兩方面研究氯吡格雷和磺脲類(lèi)降血糖藥之間的藥物-藥物相互作用。
　　方法：建立了靈

2、敏、簡(jiǎn)便的LC-MS/MS方法測(cè)定磺脲類(lèi)藥物，氯吡格雷及其代謝物；在 HLM和 HIM中考察磺脲類(lèi)降血糖藥（格列吡嗪，格列美脲和格列齊特）對(duì)氯吡格雷代謝的抑制；在不同的重組酶體系中研究格列吡嗪，格列美脲，格列齊特對(duì)羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷生成的影響；在重組酶CYP2C9中研究2-氧代氯吡格雷和格列美脲之間的藥物-藥物相互作用；使用穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系研究氯吡格雷和格列美脲可能的攝取和外排機(jī)制，以及氯吡格雷和格列美脲在轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)下的藥物-藥物

3、相互作用；考察氯吡格雷和格列美脲的大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性以及藥物-藥物相互作用。
　　結(jié)果：在HLM中，羧酸氯吡格雷的生成量遠(yuǎn)高于2-氧代氯吡格雷，在HIM中的情況剛好相反，揭示代謝的器官選擇性。在選定的三個(gè)磺脲類(lèi)藥物中，格列美脲對(duì)CES1介導(dǎo)的氯吡格雷的水解展現(xiàn)較弱的抑制，對(duì)CYP2C9介導(dǎo)的氧化代謝展現(xiàn)中等強(qiáng)度的抑制（IC50=12.7?M）；同時(shí)2-氧代氯吡格雷對(duì)CYP2C9介導(dǎo)的格列美脲的代謝也展現(xiàn)出中等強(qiáng)度的抑制。轉(zhuǎn)運(yùn)體研究

4、中顯示，格列美脲是MDR1和BCRP的底物，且氯吡格雷能夠抑制MDR1和BCRP介導(dǎo)的格列美脲的外排轉(zhuǎn)運(yùn)。大鼠體內(nèi)的藥物-藥物相互作用研究中，聯(lián)合給藥組體內(nèi)測(cè)得的格列美脲，氯吡格雷，羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷的量均低于單獨(dú)給藥組，羧酸氯吡格雷的Cmax下降了34.0％，AUC0-t下降了33.8%；2-氧代氯吡格雷的Cmax下降了53.6%，AUC0-t下降了44.9%；氯吡格雷的Cmax下降了72.8%，AUC0-t下降了46.5

5、%；格列美脲的Cmax下降12.3%，AUC0-t下降24.0%。
　　結(jié)論：從體內(nèi)外兩方面研究了氯吡格雷和磺脲類(lèi)降血糖藥的藥物-藥物相互作用。體內(nèi)外的研究結(jié)果均顯示，氯吡格雷和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定的藥物-藥物相互作用。微粒體及重組酶中的結(jié)果顯示，氯吡格雷和磺脲類(lèi)藥物在代謝的每一步中均會(huì)產(chǎn)生一定的抑制作用。轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)中氯吡格雷會(huì)抑制格列美脲的外排。大鼠體內(nèi)PK結(jié)果顯示，氯吡格雷和格列美脲聯(lián)合給藥會(huì)減少藥物的體內(nèi)