氯吡格雷和磺脲類藥物的相互作用研究.pdf

1、目的：氯吡格雷是一種心血管疾病常用藥，由多種代謝酶介導代謝。隨著伴發(fā)心血管疾病的糖尿病患者越來越多，聯(lián)合使用降血糖藥和氯吡格雷可能會增加藥物相互作用的風險。磺脲類降血糖藥是一類主要被CYP2C家族酶代謝的口服藥，由于它和氯吡格雷的代謝均有CYP2C系列的P450酶參與，兩者聯(lián)用很有可能會發(fā)生基于CYP抑制而產生的藥物-藥物相互作用。本文旨在從體外和體內兩方面研究氯吡格雷和磺脲類降血糖藥之間的藥物-藥物相互作用。
　　方法：建立了靈

2、敏、簡便的LC-MS/MS方法測定磺脲類藥物，氯吡格雷及其代謝物；在 HLM和 HIM中考察磺脲類降血糖藥（格列吡嗪，格列美脲和格列齊特）對氯吡格雷代謝的抑制；在不同的重組酶體系中研究格列吡嗪，格列美脲，格列齊特對羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷生成的影響；在重組酶CYP2C9中研究2-氧代氯吡格雷和格列美脲之間的藥物-藥物相互作用；使用穩(wěn)轉細胞系研究氯吡格雷和格列美脲可能的攝取和外排機制，以及氯吡格雷和格列美脲在轉運體介導下的藥物-藥物

3、相互作用；考察氯吡格雷和格列美脲的大鼠體內藥動學特性以及藥物-藥物相互作用。
　　結果：在HLM中，羧酸氯吡格雷的生成量遠高于2-氧代氯吡格雷，在HIM中的情況剛好相反，揭示代謝的器官選擇性。在選定的三個磺脲類藥物中，格列美脲對CES1介導的氯吡格雷的水解展現(xiàn)較弱的抑制，對CYP2C9介導的氧化代謝展現(xiàn)中等強度的抑制（IC50=12.7?M）；同時2-氧代氯吡格雷對CYP2C9介導的格列美脲的代謝也展現(xiàn)出中等強度的抑制。轉運體研究

4、中顯示，格列美脲是MDR1和BCRP的底物，且氯吡格雷能夠抑制MDR1和BCRP介導的格列美脲的外排轉運。大鼠體內的藥物-藥物相互作用研究中，聯(lián)合給藥組體內測得的格列美脲，氯吡格雷，羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷的量均低于單獨給藥組，羧酸氯吡格雷的Cmax下降了34.0％，AUC0-t下降了33.8%；2-氧代氯吡格雷的Cmax下降了53.6%，AUC0-t下降了44.9%；氯吡格雷的Cmax下降了72.8%，AUC0-t下降了46.5

5、%；格列美脲的Cmax下降12.3%，AUC0-t下降24.0%。
　　結論：從體內外兩方面研究了氯吡格雷和磺脲類降血糖藥的藥物-藥物相互作用。體內外的研究結果均顯示，氯吡格雷和磺脲類藥物聯(lián)合使用時會產生一定的藥物-藥物相互作用。微粒體及重組酶中的結果顯示，氯吡格雷和磺脲類藥物在代謝的每一步中均會產生一定的抑制作用。轉運體介導的外排轉運中氯吡格雷會抑制格列美脲的外排。大鼠體內PK結果顯示，氯吡格雷和格列美脲聯(lián)合給藥會減少藥物的體內