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文檔簡介
1、目的:觀察氯吡格雷(clopidogrel,CLP)及其羧酸代謝物(SR26334)、奧美拉唑(omeprazole,OMZ)對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(humanumbilicalveinendothelialcell,HUVEC)全基因表達(dá)譜的影響;評價(jià)20mg奧美拉唑和10mg雷貝拉唑(rabeprazole,RPZ)對健康志愿者75mg氯吡格雷穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥效學(xué)的影響;回顧性分析質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitor,P
2、PI)對老年冠心?。╟oronaryarterydisease,CAD)患者氯吡格雷治療預(yù)后的影響。
方法:第一部分10-5mol/L氯吡格雷及其羧酸代謝物、奧美拉唑分別與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株共培養(yǎng)48h,運(yùn)用AffymetrixHU133Aplus2.0全基因組表達(dá)芯片,檢測三種藥物成分對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)譜的影響,分子注釋系統(tǒng)MAS3.0軟件對差異表達(dá)基因進(jìn)行聚類分析。實(shí)時(shí)定量多聚酶鏈反應(yīng)(realtimepolyme
3、rasechainreaction,RT-PCR)驗(yàn)證基因表達(dá)譜結(jié)果,Westernblotting驗(yàn)證相關(guān)蛋白水平的變化。第二部分18名中國健康成年志愿者入選三階段交叉研究,隨機(jī)給予氯吡格雷75mg、氯吡格雷75mg+奧美拉唑20mg或氯吡格雷75mg+雷貝拉唑10mg,每日1次,連續(xù)服藥1周,洗脫期2周。每階段第7天服藥后4小時(shí)采取血樣進(jìn)行氯吡格雷羧酸及活性代謝物濃度檢測。光比濁血小板聚集實(shí)驗(yàn)(lighttransmittancea
4、ggregometry,LTA)和血管舒張因子激活的磷酸蛋白磷酸化法(vasodilator-stimulatedphosphoprotein,VASP)分別檢測最大血小板聚集率(maximalplateletaggregation,MPA)和血小板反應(yīng)指數(shù)(plateletreactivityindex,PRI)。第三部分回顧2001年1月1日~2011年2月28日解放軍總醫(yī)院老年病房服用氯吡格雷冠心病患者合并使用質(zhì)子泵抑制劑情況及相
5、關(guān)臨床特征,一級終點(diǎn)為全因死亡,次級終點(diǎn)為心絞痛發(fā)作、再發(fā)心肌梗死(myocardialinfarction,MI)、接受再血管化治療、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transientischemicattack,TIA)等心血管事件及出血并發(fā)癥。
結(jié)果:第一部分氯吡格雷作用內(nèi)皮細(xì)胞48h后,基因芯片分析篩選出差異表達(dá)大于1.5倍的基因508個(gè),其中上調(diào)基因139個(gè),下調(diào)基因369個(gè),基因功能涉及蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子活性、鋅離子結(jié)合
6、、DNA依賴的轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄、RNA剪接等生物過程;通過氯吡格雷羧酸作用,臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞差異表達(dá)大于1.5倍的基因235個(gè),其中上調(diào)基因176個(gè),下調(diào)基因59個(gè),包括DNA依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄、從RNA聚合酶II啟動子開始轉(zhuǎn)錄的正調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期、細(xì)胞分割、蛋白氨基酸去磷酸化等相關(guān)基因;奧美拉唑作用下,差異表達(dá)大于1.5倍的基因282個(gè),其中上調(diào)基因236個(gè),下調(diào)基因46個(gè),基因功能聚類涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞粘附、抗凋亡
7、、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物過程。RT-PCR和Westernblotting結(jié)果與基因芯片結(jié)果一致。第二部分與基線水平相比,75mg氯吡格雷使志愿者血小板聚集率顯著降低,20mg奧美拉唑和10mg雷貝拉唑的使用減弱了氯吡格雷的抗血小板作用。氯吡格雷抗血小板活性與其血漿活性代謝物濃度明顯相關(guān),與羧酸代謝物濃度無線性相關(guān)關(guān)系。第三部分共入組分析服用氯吡格雷的老年冠心病患者1033名,單用氯吡格雷739例,氯吡格雷聯(lián)用PPI294例(奧美拉唑170例,
8、雷貝拉唑112例,埃索美拉唑12例)。單用氯吡格雷與合用PPI兩組患者全因死亡的發(fā)病密度分別為3.54/1000人月和4.23/1000人月,OR1.196(95%CI:0.777-1.842,P>0.05),終點(diǎn)事件發(fā)病密度比較無顯著差異(P>0.05);對所有混雜因素進(jìn)行傾向評分,采用加權(quán)分析的方法再次比較,氯吡格雷聯(lián)用PPI較單用氯吡格雷全因死亡率及終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。Kaplan-Meier分析顯示不同PP
9、I對服用氯吡格雷患者生存和終點(diǎn)事件影響無明顯差異(P>0.05)。
結(jié)論:氯吡格雷及其羧酸代謝物、奧美拉唑?qū)w外培養(yǎng)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)產(chǎn)生一定的影響,提示奧美拉唑和氯吡格雷除抗血小板方面的相互作用外,還通過多條通路影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能;奧美拉唑和雷貝拉唑通過減少氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的形成,減弱氯吡格雷的抗血小板作用;服用氯吡格雷的老年冠心病患者,合用PPI(主要是奧美拉唑和雷貝拉唑)對患者生存和心血管事件的發(fā)生沒有明顯影響
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