質(zhì)子泵抑制劑的合理應(yīng)用

1、質(zhì)子泵抑制劑的合理應(yīng)用,太原市人民醫(yī)院消化科尹學(xué)瑞2016年6月15日,一、引言,抗酸藥物的變革,70年代以前：中和胃酸藥、抗膽堿藥第一次變革： 70年代H2RA第二次變革： 80年代 PPI,不同藥物的抑酸能力,抗酸藥 胃內(nèi)PH大于4時(shí)間僅為4小時(shí)H2受體拮抗劑 胃內(nèi)PH大于4時(shí)間為8小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑 胃內(nèi)PH大于4時(shí)間為18小時(shí),二、什么是質(zhì)子泵抑制劑,質(zhì)子泵(proton pump)又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)是一種

2、H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最終共同途徑，存在于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜，借助ATP降解供能進(jìn)行H+、K+交換，特異性地將H+ 泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 能迅速穿過(guò)胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，與H+ /K+-ATP酶的巰基共價(jià)結(jié)合，使質(zhì)子泵失活，從而抑制胃酸分泌。是迄今抑酸作用最強(qiáng)的藥物。,PPI作用機(jī)制,,質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進(jìn)入壁細(xì)胞，由于它們的弱堿性

3、而在壁細(xì)胞的分泌小管中聚積，活化后特異性作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵（K+-H+-ATP酶），使其失去活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對(duì)基礎(chǔ)胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很強(qiáng)的抑制作用,三、質(zhì)子泵抑制劑種類及特點(diǎn),自1988年第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來(lái)，全球已有8個(gè)PPI產(chǎn)品上市。 第一代：奧美拉唑 1988 片劑、注射劑 蘭索拉唑 1991 片劑、注射劑

4、 泮托拉唑 1994 片劑、注射劑第二代：雷貝拉唑 1997 片劑、注射劑 埃索美拉唑 2000 片劑、注射劑 萊米諾拉唑 2007 艾普拉唑 2008,不同PPI的特點(diǎn)：,PPI抑酸作用明顯強(qiáng)于H2RA第二代PPI較第一代PPI抑酸、緩解疼痛快，抑酸

5、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)共同特點(diǎn)： ①在酸性胃液中很不穩(wěn)定，與胃酸接觸易于破壞，故口服制劑必須外裹保護(hù)膜后方可服用； ②均從腸道中吸收，與食物同服會(huì)影響藥物吸收速度； ?、坌∧c吸收后在肝內(nèi)代謝，由尿中排泄。,四、質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用 ------Ｈ＋/Ｋ＋ATP酶抑制劑,抑制胃酸,抗幽門螺桿菌作用,保護(hù)胃黏膜,五、如何合理使用PPI

6、 ？,（一）合理掌握用藥指證：,1、用于酸相關(guān)性疾病 胃食管反流病、糜爛性胃炎、胃十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌(Hp)、卓-艾綜合征和上消化道出血等。不適于非糜爛性胃炎、功能性消化不良等。,（1）顱腦手術(shù)；(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷大手術(shù)；⑶大面積燒傷； ⑷器官移植術(shù)后； ⑸術(shù)后合并休克或持續(xù)低血壓、嚴(yán)重感染、多器官功能不全、機(jī)械通氣、重度黃疸、凝血機(jī)制障礙、應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng)、高齡或1年內(nèi)有潰瘍病史者。 重大

7、手術(shù)前預(yù)防術(shù)后應(yīng)激性潰瘍時(shí)，不建議使用PPI注射劑。（術(shù)前一周內(nèi)口服）。經(jīng)口進(jìn)食后，不建議繼續(xù)使用PPI注射劑。,2、重大手術(shù)后預(yù)防上消化道出血,一般手術(shù)術(shù)后無(wú)術(shù)后禁食者，不預(yù)防使用PPI。,器官功能衰竭、大面積腦梗死、腦出血、嚴(yán)重顱腦外傷、嚴(yán)重顱內(nèi)感染等通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)的作用，使維持胃十二指腸黏膜完整性的攻擊因子和保護(hù)因子之間平衡破壞，導(dǎo)致廣泛性黏膜病變，形成潰瘍。,3、預(yù)防危重病患者應(yīng)激性瘍,4、與抗生素聯(lián)用根除Hp,四聯(lián)療

8、法：PPI+鉍劑+二種抗生素，14d；序貫治療： 用于初次治療失敗者。4周后復(fù)查。 抗生素：阿莫西林 1.0bid甲硝唑0.4 bid替硝唑0.5bid克拉霉素0.25～0.5bid左氧氟沙星 0.2 bid PPI對(duì)Hp有抑制作用，可能改變了Hp生存的內(nèi)環(huán)境而增強(qiáng)了抗菌藥物的殺菌作用。,5、預(yù)防藥物相關(guān)胃十二指腸損傷,長(zhǎng)期服用非

9、甾體抗炎藥、抗血小板藥、抗凝藥等引起的胃十二指腸損傷；化療所致化學(xué)性胃炎等用胃黏膜保護(hù)劑和H2RA無(wú)效時(shí)，可同時(shí)應(yīng)用口服PPI。,胃食管反流病,消化性潰瘍,消化性潰瘍,NAISD所致胃角潰瘍,,,,NAISD所致胃體潰瘍,,,,,,,,,典型病例:男，76歲，冠心病患者。服ASA300mg后/d第8天，胃鏡檢查顯示胃及十二指腸廣泛充血及出血。,典型病例:男，78歲，冠心病患者，服ASA300mg/d第8天，胃鏡檢查顯示胃及十二指腸散在糜

10、爛及潰瘍。,十二指腸球部潰瘍PPI治療前后,,,,,,上消化道出血,急性非靜脈曲張性上消化道出血系指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血。,,以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應(yīng)激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見。服用非甾體消炎藥(NSAID)、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物也是引起上消化道出血的重要病因。內(nèi)鏡檢查是病因診斷中的關(guān)鍵,上消化道出血的治療,出血征象監(jiān)測(cè)液體復(fù)蘇止血措施 內(nèi)鏡下止血 抑酸藥物：靜脈

11、使用PPI,.,,止血凝血與PH相關(guān) PH大于7.0血小板凝聚正常 PH小于5.4血小板不能聚集 PH小于4.0胃蛋白酶激活可消化血凝塊,抑酸藥能提高胃內(nèi)pH值，既可促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過(guò)早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍,門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血,治療上以降低門脈壓力的藥物為主，PPI使用有助于止血和預(yù)防再出血,1、用藥劑量口服PPI：

12、 治療劑量 維持劑量Omeprazole 20mg bid 20mg qd Lansoprazole30mg qd 30mg qdPantoprazole 40mg qd 20mg qd Rabeprazole 20mg qd 10mg qd Esoprazole 40mg qd 20mg qd 靜脈推注、滴注 q

13、d-bid 一般治療劑量4-6周；維持劑量時(shí)間因不同疾病而定。,（二）合理掌握用藥劑量及方法,不同治療目的，對(duì)胃內(nèi)最適pH值所需的維持時(shí)間也不同,酸相關(guān)性消化不良—— pH>3 12h以上/天十二指潰瘍 ———— pH>3 18h以上/天反流性食管炎 ———— pH>4 18h以上/天根除幽門螺桿菌 ——— pH>5 18h以上/天上消化道出

14、血 ——— pH>6 20h以上/天,,小時(shí)胃內(nèi) pH >4持續(xù)時(shí)間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,0,20,40,60,80,100,8周后患者的治愈率%,Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.,反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH >4持續(xù)時(shí)間的關(guān)系,夜間酸突破（NAB）,夜間酸突破（NA

15、B）指應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs,一般指標(biāo)準(zhǔn)劑量）的患者在夜間（22∶00 pm ～ 06∶00 am）胃內(nèi)pH 值低于4 且持續(xù)超過(guò)60 分鐘的現(xiàn)象,NAB的可能機(jī)制,（1）PPIs僅對(duì)壁細(xì)胞上激活的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，對(duì)未激活的質(zhì)子泵則無(wú)抑制作用。夜晚質(zhì)子泵處于更新階段，激活的質(zhì)子泵數(shù)量較白天少，故夜間的抑酸作用較白天弱。（2）由于飲食原因，夜間睡眠時(shí)缺少相應(yīng)的食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量少，故PPI 的抑酸作用降低。（3）組胺在夜間

16、酸突破發(fā)生中起重要作用（4）夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。,,PPIs 只有作用于食物刺激胃壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)時(shí)，才能獲得最大的抑酸效應(yīng)。因此PPIs 必須在餐前15 ～ 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大劑量PPIs 時(shí)，應(yīng)每日2 次服用，服用時(shí)間在早餐和晚餐前,常用PPIs的臨床評(píng)價(jià),2009年美國(guó)俄勒岡州衛(wèi)生與科學(xué)大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心對(duì)5種（奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑）7個(gè)規(guī)格PPIs進(jìn)行的頭對(duì)頭系統(tǒng)比較

17、與再評(píng)價(jià)顯示，上述5種PPIs的抑酸效果與不良反應(yīng)并無(wú)顯著區(qū)別。,各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒(méi)有差別但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異,從藥理學(xué)角度,,1、靜脈推注型PPI用專用溶媒溶解后靜脈推注，靜脈注射型加入0.9%氯化鈉100ml單獨(dú)靜脈滴注。不宜加入葡萄糖注射液靜脈滴注，不宜與氯化鉀等酸性溶液同時(shí)滴注，不宜加入過(guò)多液體中靜脈滴注，免效價(jià)降低。,（三）合理藥物配伍,2、PPI與一些藥物聯(lián)用可能因使胃內(nèi)pH值發(fā)生改變，影響其他藥物吸收;

18、通過(guò)肝藥酶P450代謝，可能影響其他藥物的代謝等。如氯吡格雷、華法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡馬西平、苯妥英鈉、酮康唑、伊曲康唑、灰黃霉素、鐵劑、維生素B12、頭孢泊肟酯、口服避孕藥、甲氨蝶呤、茶堿等。需錯(cuò)時(shí)使用。,（三）合理藥物配伍,3、氯吡格雷與PPI聯(lián)用警戒 兩者均主要通過(guò)CYP2C19代謝，PPI會(huì)與氯吡格雷的代謝產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，從而減弱其抗血小板作用,增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn) 。 對(duì)CYP2C19抑制作用由強(qiáng)至弱依

19、次為：奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>雷貝拉唑(最弱)。若仍繼續(xù)使用氯吡格雷，可通過(guò)增加氯吡格雷劑量;或改用影響小的PPI。,（三）合理藥物配伍,,（四）注意PPI的不良反應(yīng),①胃腸道反應(yīng) ：腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉，②皮膚損害 ：皮疹、皮膚瘙癢等癥狀。③神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) ：多出現(xiàn)頭痛、頭暈、失眠、疲倦、嗜睡等。④其他：可出現(xiàn)肝酶（ALT）一過(guò)性增高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)暫時(shí)性降低。⑤偶有外周神經(jīng)炎、陽(yáng)痿、男

20、性乳房女性化等。⑥腎毒性：急性間質(zhì)性腎炎。⑦肌病與骨折。⑧癌變：長(zhǎng)期用藥抑制胃酸，可導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，亞硝酸類物質(zhì)升高，誘發(fā)癌變可能。,質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué),,,,CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)代謝的影響,特殊人群的用藥選擇,合理預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑,預(yù)防性注射使用質(zhì)子泵抑制劑的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù),美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)指南（American Society of Heaith System Pharmacists ，ASHP）

21、中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)推薦的防治建議,預(yù)防性使用指征,具有以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素以上者可采取預(yù)防：A.呼吸衰竭 機(jī)械通氣超過(guò)48h B.凝血機(jī)制障礙 血小板計(jì)數(shù)1.5C.燒傷面積>35% D.器官移植 部分肝切除 重大復(fù)雜困難手術(shù) E.多發(fā)傷 創(chuàng)傷程度>16% F.肝功能衰竭 G.大面積腦梗 脊髓損傷,預(yù)防性使用指征,或具備以下2 項(xiàng)以上潛在因素：A.敗血癥B.ICU住院時(shí)間≥ 1周 C.潛血時(shí)間≥ 6

22、d（大便隱血報(bào)告）D.應(yīng)用大量皮質(zhì)醇 =250 mg/d氫化可的松E.長(zhǎng)期伴用激素 F.長(zhǎng)期伴隨使用非甾體抗炎藥 G.1 年內(nèi)有上消化道出血病史,預(yù)防性使用指征,或者 患者長(zhǎng)期禁食狀態(tài) >7 天 (術(shù)后短暫禁食不算),用藥時(shí)機(jī),A 術(shù)前預(yù)防 對(duì)擬作重大手術(shù)的病人估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SU可能者 可在圍手術(shù)前一周內(nèi)應(yīng)用口服PPI 以提高胃pH值B 對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷 高危人群的預(yù)防 應(yīng)在疾病發(fā)生后靜脈滴注PPI 使胃內(nèi)pH迅

23、速上升至4以上,停藥時(shí)機(jī),患者解除高危因素可以耐受腸道營(yíng)養(yǎng)即應(yīng)停用注射用PPI,不合理現(xiàn)象,1.用藥指征不明確我院慢性腦梗死患者使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍欠合理；“頭外傷、枕部頭皮血腫”患者預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑用藥指征不明確。 非大面積腦梗死患者，未禁食情況下不是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的高危因素，不建議預(yù)防性使用注射用質(zhì)子泵抑制劑。,不合理現(xiàn)象,2.用藥療程偏長(zhǎng) 美國(guó)急癥科醫(yī)生多以患者可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)、臨床癥狀好轉(zhuǎn)或

24、轉(zhuǎn)入普通病房為停藥指征。我院抽查病例中部分患者用藥療程偏長(zhǎng)，例如：患者術(shù)后恢復(fù)良好，自由進(jìn)食，但仍繼續(xù)使用注射用奧美拉唑至出院。,不合理現(xiàn)象,3. 給藥頻次欠合理 預(yù)防使用注射用質(zhì)子泵抑制劑無(wú)相應(yīng)指征每天給藥2次.PPIs一般每日給藥1次。只有老年患者肝功能異?；虼罅渴а斐蒔PIs丟失時(shí)可補(bǔ)充給藥1次。 對(duì)于滿足預(yù)防需要 qd 給藥即可，但若是諸如危及生命的嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大手術(shù)后且具有SU高危因素患者等需要立即

25、將胃內(nèi)pH值維持在4 甚至在6 以上則可以bid 給藥。,不合理現(xiàn)象,4.藥物劑型選擇不合理 PPIs只有在口服治療效果不佳或是危重癥患者不宜口服才采用靜脈給藥。抽查的病例中，注射劑的應(yīng)用明顯多于口服劑，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的病情選擇合適的劑型。例如：“腦梗死、高血壓”高齡患者可自由進(jìn)食，病例中應(yīng)用注射用泮托拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，建議可應(yīng)用口服制劑給藥。,不合理現(xiàn)象,5.溶媒選擇不當(dāng),質(zhì)子泵抑制劑的濫用危害,濫用危害,1.骨質(zhì)疏松及

26、骨折 質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會(huì)導(dǎo)致腸道鈣吸收障礙、從而打破鈣在骨骼內(nèi)的穩(wěn)定狀態(tài)，長(zhǎng)期使用可引起整個(gè)機(jī)體的鈣的失衡，由此提高骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率。,濫用危害,2.鐵缺乏 鐵鹽必須在胃酸作用下解離成可溶性鐵離子后才能被吸收。質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸，患者長(zhǎng)期高劑量使用后的有機(jī)鐵和無(wú)機(jī)鐵在十二直腸的吸收都會(huì)減少，可能導(dǎo)致缺鐵性貧血。,濫用危害,3.維生素B12 缺乏 食物中的維生素B12 需經(jīng)胃酸及胃蛋白酶

27、的蛋白水解作用才能與食物蛋白分離，游離出來(lái)的維生素B12 與R 蛋白及內(nèi)因子結(jié)合并在到達(dá)回腸末端后被吸收。質(zhì)子泵抑制劑會(huì)降低胃內(nèi)酸度，可導(dǎo)致食物中維生素B12 的吸收減少。尤其要注意在老年患者中或長(zhǎng)期大劑量使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)維生素B12 的吸收減少。,濫用危害,4.影響維生素C的吸收 質(zhì)子泵抑制劑所致高pH 環(huán)境會(huì)降低維生素C 的穩(wěn)定性，從而降低胃液中維生素C 的濃度。具有抗氧化作用的維生素C 的減少將導(dǎo)致胃液中亞硝酸鹽水平升高。

28、,濫用危害,5.與CDAD 的關(guān)系 難辨梭狀芽胞桿菌導(dǎo)致的醫(yī)院獲得性感染性腹瀉是由于過(guò)度使用抗生素引起的，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑的使用與難辨梭狀芽胞桿菌感染也存在一定的關(guān)系。 使用質(zhì)子泵抑制劑患者的CDAD發(fā)生率提高了65%。,濫用危害,6.肺部感染 質(zhì)子泵抑制劑的抑酸作用會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH 升高，使經(jīng)口攝入的病原體易定植于胃內(nèi)，造成胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。帶菌胃液的反流還可繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植。當(dāng)咽部的分泌

29、物或反流到咽部的胃液被誤吸時(shí)，所含細(xì)菌就可能進(jìn)入下呼吸道繁殖、引起肺炎。,濫用危害,7.與萎縮性胃炎、胃息肉、胃癌和類癌的關(guān)系長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加胃體為主型的萎縮性胃炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)使胃底腺息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。胃癌的發(fā)生可能與質(zhì)子泵抑制劑引起的胃體腺萎縮、胃泌素濃度增加和胃內(nèi)維生素C 濃度降低等有關(guān)。長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)引起血清胃泌素濃度的應(yīng)性升高、刺激腸嗜鉻樣細(xì)胞增生，這可能誘發(fā)類癌。,PPI與低

30、鎂血癥,FDA于2011年3月2日發(fā)布了對(duì)于長(zhǎng)期服用處方的PPI類藥物可能造成血清鎂濃度降低的通告PPI引起低鎂血癥的機(jī)制目前還不清楚，不過(guò)與尿液內(nèi)鎂排泄增加無(wú)關(guān)。處方醫(yī)師需要了解長(zhǎng)期應(yīng)用PPI治療的這種不良反應(yīng)，并且在無(wú)法解釋的低鎂血癥患者中應(yīng)將PPI治療視為一項(xiàng)可能的因素。處方醫(yī)師需要清楚FDA對(duì)于這一問(wèn)題的推薦意見并可能需要考慮在特定患者中檢測(cè)血清鎂濃度。,質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)展趨勢(shì),目前已經(jīng)上市或在試驗(yàn)中的質(zhì)子泵抑制劑

31、 萊米諾拉唑 妥泰拉唑 艾普拉唑,質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)展趨勢(shì),質(zhì)子泵拮抗劑（酸泵阻滯劑） 該類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合K+而抑制K+ /H+ -ATP酶的活性,因此可稱為酸泵阻滯劑。 具有親脂性、弱堿性、離解常數(shù)高(pKa)和在低pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。 在酸性環(huán)境下, 立刻離子化,離子化形式通過(guò)離子型結(jié)合抑制H+ /K+ -ATP酶,不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活,能迅速升高胃內(nèi)pH