質子泵抑制劑用于肝硬化患者的療效評估.pdf

1、背景和目的:
　　 肝硬化(cirrhosis)是我國常見疾病和主要死亡病因之一，是一種以慢性肝細胞損傷為原因，肝組織彌漫性纖維化，假小葉和再生結節(jié)形成為特征，臨床上有多系統(tǒng)受累，肝功能損害和門靜脈高壓癥為主要表現，晚期出現上消化道出血、肝性腦病、肝細胞癌等嚴重并發(fā)癥的慢性肝病。目前肝纖維化的治療有抗纖維化的治療和并發(fā)癥的治療。前者主要有針對病因的治療及針對肝纖維化本身的治療，病因治療仍是目前最有效的抗纖維化治療。后者主要是針對

2、一般癥狀及晚期并發(fā)癥的對癥治療，延長生存期和改善生活質量。而阻斷、逆轉肝纖維化進展等針對疾病本身的治療基于對肝纖維化機制認識的深入。肝纖維化的發(fā)生機制是近年來的研究熱點之一，目前國內外主流觀點認為肝臟星狀細胞(HSC)是產生肝臟細胞外基質的主要細胞，HSC的激活是肝纖維化發(fā)生機制的中心環(huán)節(jié)，HSC的激活有多種細胞及因子參與，可將其大致分為起始和擴展兩個階段。起始階段:當肝實質細胞受損傷時，肝細胞、內皮細胞、Kupffer細胞及血小板均可

3、通過旁分泌作用激活星狀細胞。這些細胞釋放的多種細胞因子通過相應的細胞內信號傳導通路活化一系列的核轉錄因子。間質的損傷則破壞了血竇下的功能性基底膜（Ⅳ型膠原纖維、層黏連蛋白及硫酸乙酰肝素），同時大量纖維性膠原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型）沉積在Disse腔隙形成致密的基底膜，導致肝竇毛細血管化(sinusiod capillarozation)，這不僅可促進肝星狀細胞的激活，也進一步加重了肝細胞與血液的物質交換障礙。擴展階段:經過激活的起始階段，在正常

4、狀態(tài)下“靜止”的HSC獲得了一系列新的表型:增殖性、收縮性、趨化性、纖維增生、纖維降解、視黃酸類丟失、釋放細胞因子等，被激活的HSC即被稱為肌成纖維樣細胞(myofihroblast-like cells)，它們不僅繼續(xù)受旁分泌途徑的調控，且能通過自分泌效應維持和擴展其激活狀態(tài)。結果是HSC大量增殖、活化，并產生大量細胞外基質，而對細胞外基質的降解相對或絕對不足，最終導致纖維化。因此，目前認為肝纖維化向肝硬化發(fā)展是集細胞變性、炎癥、凋亡

5、、壞死和再生，膠原纖維增生和降解等為一體的復雜交錯的病理生理過程。同時，肝臟具有強大的再生能力，其過程包括啟動、進展和終止三個關鍵性階段，其中腫瘤壞死因子(TNF-α)、肝細胞生長因子(HGF)、轉化生長因子(TGF)及凋亡機制參與調控。肝臟再生還會受到很多體內激素及藥物的影響，如促進肝臟再生的有胃泌素、前列腺素、胰島素等。此外，該過程還受肝臟血流、殘存肝細胞量及機體營養(yǎng)狀態(tài)等肝臟和整個機體生理狀態(tài)的影響。非針對病因的抗纖維化治療已成為

6、目前該領域的研究熱點，但多數仍處于試驗研究階段，經過臨床研究者較少，證明臨床有效者更少，有必要尋找一些經濟、有效的藥物，為抗肝纖維化治療提供更多選擇。
　　 質子泵抑制劑(PPI)通過抑制壁細胞的質子泵來阻斷胃酸分泌，被公認為治療胃酸相關性消化性疾病的最佳選擇。有學者發(fā)現某些PPI能使部分肝切除鼠的肝臟占體重百分比(LRR)及肝細胞分裂指數(MI)顯著地升高。某些PPI還能影響體內胃泌素、前列腺素、生長因子等的合成，并通過其他一

7、些機制，在抗炎抗氧化、抗纖維化、促進細胞再生等方面表現出積極的作用。目前質子泵抑制劑上述作用已經被動物或臨實驗證實，但PPI用于抗肝纖維化治療的臨床研究甚少，因此我們將PPI應用于肝硬化患者，比較、分析PPI治療組與非PPI治療組患者治療后肝功能、凝血功能、肝臟影像學、臨床癥狀、并發(fā)癥及血清胃泌素、肝細胞生長因子、前列腺素等指標的變化，以明確PPI對肝硬化患者的療效及其相關機制，為肝硬化患者的治療提供一些借鑒。
　　 方法:

8、r>　　 1、病例選擇
　　 納入標準:
　　 ①有病毒性肝炎、長期大量飲酒等可致肝硬化的有關病史;
　　 ②B超或CT提示肝硬化并或不并內鏡發(fā)現食管胃底靜脈曲張;符合以上兩項或有肝活組織檢查見假小葉形成，且分期符合2000年病毒性肝炎防治方案肝硬化的臨床診斷標準。
　　 排除標準:
　　 ①＜18歲;
　　 ②孕婦或哺乳期婦女;
　　 ③不能或不愿提供知情同意或不能遵守實驗要求

9、者;
　　 ④合并心、肺、腎等重要臟器功能不全/衰竭不能配合治療者;
　　 ⑤臨床發(fā)現惡性腫瘤（特別是原發(fā)性肝癌）或血液系統(tǒng)疾病;
　　 ⑥入院時合并他其嚴重并發(fā)癥（嚴重肝性腦病、上消化道大出血、肝腎綜合征等）;
　　 ⑦入院前1周內用過質子泵抑制劑或以往因酸相關性疾病長期大量使用質子泵抑制劑者。
　　 收集了2010年7月～2011年11月我院消化內科住院的肝硬化患者共55例，采用隨機區(qū)組設計，

10、遵循隨機、對照、重復原則，將患者分為實驗組和標準對照組，其中實驗組27例，對照組28例，兩組患者入院時性別、年齡、肝硬化病因、癥狀、并發(fā)癥、Child-Pugh分級、肝功能、凝血功能、肝臟血流動力學及血清胃泌素、肝細胞生長因子、前列腺素等指標比較經相應統(tǒng)計學證明無顯著差異，實驗組與對照組分組均衡，兩組資料具有可比性。
　　 2、實驗方法
　　 實驗觀察時間為3周，兩組患者均使用常規(guī)護肝藥物治療，實驗組加用PPI:泮托拉唑

11、鈉80 mg/次，靜脈滴注，2次/d。兩組患者在治療之前及期間每周進行資料收集:
　　 (1)肝功能:白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、轉氨酶(ALT)、膽堿酯酶(CHE)、纖維連接蛋白(FN);
　　 (2)凝血功能:凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值（INR）;
　　 (3)肝臟血流動力學:門靜脈內徑(DPV)、最大血流速度等(Vmax);
　　 (4) Child-Pugh分級;
　　

12、 (5)治療前后患者乏力、納差、腹水等臨床癥狀的改變情況;
　　 (6)觀察期內主要并發(fā)癥如肝性腦病(HE)、肝腎綜合征(HRS)、自發(fā)性腹膜炎/腹腔感染(SBP)的發(fā)生及其轉歸情況;
　　 (7)血清胃泌素(GAS)、肝細胞生長因子(HGF)、前列腺素(PG)。
　　 3、統(tǒng)計學分析
　　 本研究中計數資料采用兩個獨立樣本率的x2檢驗及R×C表資料的x2檢驗。計量資料以(X)±s表示，采用獨立樣本T檢

13、驗分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，使用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析。
　　 結果:
　　 實驗組與對照組對比，患者治療后1、2、3周ALB水平變化無統(tǒng)計學意義。實驗組患者治療后2、3周TBIL水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義:27.37μmol/L±13.18μmol/L vs42.13μmol/L±25.03μmol/L(P=0.009),24.73μmol/L±10.68μmol/L vs43.36μm

14、ol/L±19.76μmol/L(P=0.000)。治療1周后，實驗組患者的ALT水平較對照組低為:34.22 u/L±22.31 u/L vs53.21 u/L±30.78 u/L(P=0.012); CHE較對照組高:3566.05±834.96 u/L vs2968.18±945.83 u/L(P=0.016)。但實驗組FN水平與對照組相比并無統(tǒng)計學差異。治療后兩組患者組間對比:1、2、3周PT、INR、DPV、Vmax均無統(tǒng)計學

15、差異。實驗組、對照組患者血清胃泌素均明顯高于正常人，但兩組比較并無明顯差異。實驗組患者治療后1周的HGF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007)。兩組患者血清前列腺素水平對比無明顯差異(P＞0.05)。治療3周后，實驗組患者腹水、乏力、納差等臨床癥狀緩解均比對照組明顯，緩解率為分別為:88.2％ vs61.1％(P=0.0(0)7);82.4％ vs40.0％(P=0.000);66.7％ vs28.6％(P=0.013)。實

16、驗組與對照組組患者HE、SBP、HRS等嚴重并發(fā)癥對比無統(tǒng)計學差異。治療3周后實驗組患者Child-Pugh評分降低較對照組明顯:7.25±0.46 vs9.07±1.86（P=0.000）。實驗組與對照組Child-Pugh分級降低率明顯高于對照組（P=0.002）。
　　 結論:
　　 PPI應用于肝硬化患者，可降低患者轉氨酶、膽紅素，提高膽堿酯酶水平，促進肝功能修復，臨床上可緩解黃疸、乏力、腹水、納差等癥狀，且并未