質(zhì)子泵抑制劑對(duì)骨折愈合影響的基礎(chǔ)研究.pdf

1、目的:抑酸類(lèi)藥物(ASD)是治療反流性食管炎和胃潰瘍的最重要的藥物，臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)和組胺2受體抑制劑(H2RAs)是其中最廣泛使用的兩類(lèi)抑酸藥。PPI類(lèi)藥物在治療胃食管反流性疾病中展示了強(qiáng)大的作用，尤其在治療高胃酸分泌及NSAID胃病的預(yù)防上，長(zhǎng)期服用PPI類(lèi)藥物明顯優(yōu)越于H2RAs類(lèi)藥物。然而，PPI類(lèi)藥物也不是治療其他胃腸道疾病必須的一線用藥，PPI類(lèi)經(jīng)常被過(guò)分應(yīng)用。隨著PPI類(lèi)抑酸藥物的廣泛應(yīng)用，

2、并發(fā)癥越來(lái)越受到大家的關(guān)注，多家研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)表明，抑酸藥能夠?qū)е鹿钦埏L(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是PPI類(lèi)藥物，與髖部骨折發(fā)生存在明顯關(guān)聯(lián)性。還有研究顯示，PPI類(lèi)藥物對(duì)破骨細(xì)胞的空泡型質(zhì)子泵有拮抗作用，破骨細(xì)胞選擇性的質(zhì)子泵抑制劑可以用來(lái)拮抗破骨細(xì)胞的骨質(zhì)吸收作用，破壞破骨細(xì)胞的活性，同時(shí)，PPI類(lèi)藥物影響成骨細(xì)胞的活性，干擾骨組織本身的吸收-重建平衡，破壞骨骼微結(jié)構(gòu);PPI類(lèi)藥物還引起內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的改變，導(dǎo)致骨骼的正常生長(zhǎng)代謝活動(dòng)受到影響，骨骼微

3、結(jié)構(gòu)發(fā)生變化?；谏鲜鲅芯?，PPI類(lèi)抑酸藥可能會(huì)對(duì)骨折愈合過(guò)程的某些環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，從而影響骨折愈合的進(jìn)程，本研究通過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)影像學(xué)、骨痂組織形態(tài)學(xué)及蛋白免疫組織化學(xué)染色等方面研究PPI類(lèi)抑酸藥對(duì)骨折愈合的影響，探討PPI藥物影響骨折愈合的機(jī)制，有助于患者合理應(yīng)用抑酸藥物，減少骨折延遲愈合及不愈合的發(fā)生率。
　　 方法:選擇清潔級(jí)健康雄性SD大鼠30只，體重200±20g，隨機(jī)將其分為2組，每組15只:(1)實(shí)驗(yàn)組，脛骨干骨

4、折模型制備后，每日腹腔注射蘭索拉唑100mg/(Kg·d);(2)對(duì)照組，脛骨干骨折模型制備后，每日腹腔注射等量生理鹽水。兩組動(dòng)物模型制備的麻醉方法均采用10％水合氯醛0.3ml/kg劑量腹腔注射麻醉。麻醉成功后，大鼠左下肢膝正中切口，鈍性分離至脛骨干，在脛骨干中間用線鋸致橫行骨折，以直徑1.5mm克氏針順行置入脛骨，復(fù)位后將克氏針順行穿入脛骨遠(yuǎn)端髓腔，生理鹽水沖洗傷口，逐漸縫合，分層關(guān)閉切口。術(shù)后3d，每天腹腔注射50000U青霉素預(yù)

5、防感染。均于手術(shù)當(dāng)天開(kāi)始給藥，根據(jù)體重調(diào)整藥量，實(shí)驗(yàn)組以蘭索拉唑100mg/kg/d腹腔注射，對(duì)照組以等量生理鹽水腹腔注射，實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物自由攝水和食物。各組分別于術(shù)后4周處死15只大鼠，取左側(cè)完整脛骨，X線比較兩組骨痂形成量，取相應(yīng)骨痂組織，置于10％福爾馬林固定液中，常規(guī)固定、包埋、切片、制備5um的骨組織切片，HE染色觀察骨組織形態(tài)發(fā)生學(xué)變化。采用免疫組織化學(xué)染色觀察各組BMP及VEGF的表達(dá)。結(jié)果應(yīng)用圖像分析系統(tǒng)IPP(Image

6、-ProPlus)進(jìn)行半定量分析。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±S)表示，若兩組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;若不符合正態(tài)分布，兩組間數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 結(jié)果:對(duì)照組大鼠脛骨干骨折處骨痂量相對(duì)較多，形成纖維包繞，骨折線模糊，內(nèi)固定克氏針無(wú)松動(dòng)和移位，無(wú)畸形愈合及成角;而

7、實(shí)驗(yàn)組大鼠脛骨干骨折處骨痂量較少，某些大鼠骨折線清晰，甚至有不愈合發(fā)生，部分發(fā)生內(nèi)固定克氏針?biāo)蓜?dòng)和脫落現(xiàn)象，通過(guò)Goldberg評(píng)分系統(tǒng)，兩組間骨折愈合評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;通過(guò)HE染色，對(duì)照組大鼠骨折端骨性骨痂較多，只有少量軟骨骨痂及纖維組織，骨小梁粗細(xì)均勻一致;而實(shí)驗(yàn)組大鼠軟骨骨痂及纖維組織多，而骨性骨痂少;骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)主要在功能活躍的成骨細(xì)胞表達(dá)，通過(guò)免疫組織化學(xué)染色，BMP、VEGF在對(duì)