抗血小板藥物氯吡格雷引發(fā)出血的機(jī)制研究.pdf

1、本文主要從以下三部分展開(kāi)論述：
　　第一部分 急性ST段抬高型心肌梗死患者支架置入術(shù)后基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)出血事件的預(yù)測(cè)價(jià)值研究
　　目的:本研究首先擬探討各基因多態(tài)性位點(diǎn)與ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。在確定與出血相關(guān)的SNP位點(diǎn)后，擬建立基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(GRS)，探討GRS對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　方法:2011年1月到2012年9月，連續(xù)入選中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外

2、醫(yī)院診斷為STEMI，并行PCI的患者510例。所有患者于PCI術(shù)后第二天留取血標(biāo)本，進(jìn)行基因檢測(cè)。ABCB1與P2RY12基因多態(tài)性位點(diǎn)的數(shù)據(jù)獲自HapMap中國(guó)漢族人群數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行tag SNP挑選;CYP2C19與PON1基因多態(tài)性位點(diǎn)的選擇依據(jù)既往文獻(xiàn)中報(bào)道其可能與氯吡格雷代謝或出血事件存在相關(guān)性。使用多重高溫連接酶檢測(cè)反應(yīng)技術(shù)(imLDR)進(jìn)行ABCB1、CYP2C19、PON1、P2RY12基因多態(tài)性位點(diǎn)的分型。所有入選患者

3、均正規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷，DAPT)12個(gè)月，并進(jìn)行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點(diǎn)是主要心血管不良事件(MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(MI)、非計(jì)劃性靶血管血運(yùn)重建（TVR）和支架內(nèi)血栓(ST)。主要安全終點(diǎn)是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化出血定義，包括3型和5型。
　　結(jié)果:本研究共入選STEMI患者503例。平均年齡59±1

4、2歲，其中女性占20.9％。所有患者均置入藥物洗脫支架(DES)且服用DAPT1年。在PCI術(shù)后1年隨訪期間，共發(fā)生35例(7.0％)缺血事件，46例(9.1％)大出血事件。采用多因素logistic回歸模型校正出血事件常見(jiàn)臨床危險(xiǎn)因素之后，攜帶下列SNP位點(diǎn)仍是STEMI患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子:ABCB1基因rs1045642(OR=2.486，95％CI=1.077-5.735, p=0.033),rs7779562(OR

5、=0.433,95％CI=0.219-0.8S7, p=0.016);P2RY12基因rs6809699(OR=2.445，95％CI=1.156-5.168，p=0.019); PON1基因rs854560(OR=0.471，95％CI=0.241-0.921，p=0.028)。假設(shè)每個(gè)等位基因?qū)Τ鲅呢暙I(xiàn)相同，建立基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(GRS)=高危等位基因個(gè)數(shù)之和，取值范圍0～8。即對(duì)于每個(gè)SNP位點(diǎn)來(lái)說(shuō)，低危等位基因純合子為0分，雜合子

6、為1分，高危等位基因純合子為2分。使用多因素logistic回歸模型調(diào)整潛在的混雜因素（年齡、性別、BMI、腎功能、高血壓、高脂血癥、糖尿病、使用質(zhì)子泵抑制劑和替羅非班的情況）之后，GRS仍是STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生出血事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=1.412，95％CI=1.110-1.797，p=0.005)。GRS聯(lián)合傳統(tǒng)臨床出血高危因素可以顯著提高對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，C-統(tǒng)計(jì)量（即預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積0.79 vs.0.

7、83，p=0.03）與凈重新分類指數(shù)(NRI:22％,95％CI:6.24％-37.73％,p=0.01)均得到顯著提升。
　　結(jié)論:1.攜帶ABCB1基因rs1045642，rs7779562;P2RY12基因rs6809699;PON1基因rs854560是STEMI患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。2.GRS可以在一定程度上預(yù)測(cè)STEMI患者PCI術(shù)后BARC≥3型出血事件。3.GRS聯(lián)合傳統(tǒng)臨床高危出血因素可以提高對(duì)出血風(fēng)

8、險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。
　　第二部分 血栓彈力圖與急性ST段抬高型心肌梗死患者支架置入術(shù)后出血事件的關(guān)聯(lián)性研究
　　目的:本研究擬探討TEG各參數(shù)與STEMI患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以期明確TEG參數(shù)對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　方法:2011年1月到2012年7月，連續(xù)入選中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院診斷為STEMI，并行PCI的患者449例。所有患者于PCI術(shù)后第二天留取血標(biāo)本，進(jìn)行TEG檢測(cè)。所有入選患者均正規(guī)服用雙聯(lián)抗

9、血小板藥物（阿司匹林+氯吡格雷）12個(gè)月，并進(jìn)行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點(diǎn)是主要心血管不良事件(MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(MI)、非計(jì)劃性靶血管血運(yùn)重建(TVR)和支架內(nèi)血栓(ST)。主要安全終點(diǎn)是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化出血定義，包括3型和5型。
　　結(jié)果:本研究共入選STEMI患者449例。平均年齡59±12歲，其中女性占19.8％

10、。所有患者均置入藥物洗脫支架(DES)且PCI術(shù)后服用DAPT1年。在1年隨訪期間，共發(fā)生26例(5.8％)缺血事件，其中11例(2.4％)死亡，3例(0.7％)非致死性MI，7例(1.6％)非計(jì)劃性TVR，5例(1.1％)ST。發(fā)生大出血事件40例(8.9％)，其中8例(1.8％) BARC3b型出血，32例(7.1％)BARC3a型出血。
　　第三部分 急性ST段抬高型心肌梗死患者支架置入術(shù)后生長(zhǎng)分化因子-15與出血事件的關(guān)聯(lián)

11、性研究
　　生長(zhǎng)分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β細(xì)胞因子超家族的一個(gè)成員。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究表明，GDF-15對(duì)心血管缺血事件具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，對(duì)于GDF-15能否預(yù)測(cè)ST段抬高型心肌梗死(ST-elevationmyocardial infarction，STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous transluminalco

12、ronary intervention, PCI)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未明確。
　　目的:本研究擬探討血漿GDF-15水平與STEMI患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以期明確GDF-15對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，探尋新型出血預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。
　　方法:2012年7月到2013年6月，連續(xù)入選中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院診斷為STEMI，并行PCI的患者322例。所有患者于PCI術(shù)后第二天留取血標(biāo)本，提取血漿。使用酶聯(lián)免疫吸附法(enz

13、yme linked immunosorbent assay, ELISA)檢測(cè)研究對(duì)象血漿中的GDF-15水平。所有入選患者均正規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林+氯吡格雷）12個(gè)月，并進(jìn)行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點(diǎn)是主要心血管不良事件(majoradverse cardiovascular events，MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死（myocardial infarction，MI）、非計(jì)劃性靶血管血運(yùn)重建(ta

14、rget vessel revascularization，TVR)和支架內(nèi)血栓(stent thrombosis，ST)。主要安全終點(diǎn)是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(bleeding academic research consortium，BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化出血定義，包括3型和5型。
　　結(jié)果:本研究共入選STEMI患者322例。平均年齡59±11歲，女性比例占19.9％。所有患者

15、均置入藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)并服用DAPT1年。在PCI術(shù)后1年隨訪期間，共發(fā)生12例(3.7％)缺血事件，其中1例(0.3％)死亡，5例(1.6％)非致死性MI，3例(0.9％)非計(jì)劃性TVR，3例(0.9％)ST。發(fā)生大出血事件28例(8.7％)，其中4例(1.2％) BARC3b型出血，24例(7.5％)BARC3a型出血。GDF-15水平在無(wú)事件組、缺血組和出血組呈現(xiàn)依次增高趨勢(shì)[1173(

16、232-5716)pg/mL vs.1241(594-3668) pg/mL vs.2094(253-5495)pg/mL，p=0.013]。ROC曲線分析結(jié)果顯示，GDF-15可以在一定程度上預(yù)測(cè)STEMI患者PCI術(shù)后出血事件的發(fā)生(AUC=0.682，95％CI:0.570-0.795，p=0.001，臨界值＞1896.0pg/mL);GDF-15預(yù)測(cè)缺血事件的效能較低(AUC=0.585，95％CI:0.431-0.739，p=

17、0.34)。使用多因素logistic回歸模型校正出血事件常見(jiàn)臨床危險(xiǎn)因素之后，GDF-15＞1896pg/mL仍是STEMI患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR=4.805，95％CI=1.905-12.123，p=0.001)。
　　結(jié)論:1.對(duì)于STEMI患者經(jīng)歷PCI術(shù)后，血漿GDF-15水平在無(wú)事件組、缺血組和出血組呈現(xiàn)依次增高趨勢(shì);出血組升高最為顯著。2.校正傳統(tǒng)臨床危險(xiǎn)因素之后，GDF-15＞1896.0pg/mL