蛇床子素對基因多態(tài)性的CYP2C9酶活性的作用及對吲哚美辛藥代動力學的影響研究.pdf

1、蛇床子素是存在于多種中藥中的藥理活性成分，具有廣泛的藥理作用，在臨床應用前景廣闊，是一個極具開發(fā)利用價值的藥理活性成分。目前，國內(nèi)外對蛇床子素藥理藥效方面的研究較多，而關于蛇床子素藥物代謝動力學相關研究較少，本文了針對蛇床子素代謝的過程，考察其對藥物代謝酶CYP2C9的作用，為蛇床子素的開發(fā)應用提供參考。
　　CYP2C9是在人群中存在基因多態(tài)性，常見基因型為CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3。與CYP2C9*1

2、相比，突變型的CYP2C9*2、CYP2C9*3酶代謝能力降低，但對藥物的反應靈敏性增加，更易受到藥物的誘導或抑制，進一步使酶代謝藥物的能力降低，從而導致藥物不良反應的發(fā)生。因此，考察蛇床子素對不同基因型的CYP2C9酶的作用，對不同患者間的安全用藥具有重要意義。本文從體外初步評價了蛇床子素對CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3酶的作用及作用機制，發(fā)現(xiàn)蛇床子素抑制CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3酶活性

3、，且抑制作用表現(xiàn)為:CYP2C9*3＞CYP2C9*2＞CYP2C9*1，抑制參數(shù)分別為Ki=21.93μM(CYP2C9*1)、Ki=18.10μM(CYP2C9*2)、Ki=13.12μM(CYP2C9*3)。表明蛇床子素對CYP2C9酶的抑制作用存在個體差異。
　　CYP2C9在不同種屬間的表達或酶活性高低存在差異，為了明確蛇床子素在混合微粒體中對CYP2C9酶的作用，本文同時考察了蛇床子對大鼠和人的混合肝微粒體中CYP2C

4、9酶的作用。發(fā)現(xiàn)蛇床子素對兩者中CYP2C9酶均具有抑制作用，且種屬差異明顯:對大鼠肝中CYP2C9酶呈競爭性抑制，而在人肝中呈非競爭性抑制;且在大鼠肝體系中的抑制作用(Ki=8.187μM)顯著大于人肝體系中的抑制作用(Ki=49.81μM)。
　　藥物在體內(nèi)需經(jīng)復雜的轉化過程，因此，藥物對酶的作用不能簡單地從體外實驗結果斷定，需進一步進行體內(nèi)驗證。本文選用主要經(jīng)CYP2C9代謝的吲哚美辛，與蛇床子素聯(lián)合給藥于大鼠后，給藥組與對

5、照組藥動學參數(shù)比較發(fā)現(xiàn):吲哚美辛的AUC、Cmax、 CL/F不變，Tmax、T1/2延長，其表明蛇床子素對吲哚美辛的體內(nèi)藥動學過程存在影響，但對CYP2C9介導的代謝過程無作用。由于體外和體內(nèi)實驗的差異性，其蛇床子素對吲哚美辛體內(nèi)其他過程的作用需進一步研究明確。
　　本文通過體外、體內(nèi)研究了蛇床子素對CYP2C9酶的抑制作用，并發(fā)現(xiàn)個體差異和種屬差異的影響。結果提示在蛇床子素實驗研究和臨床使用中，需注意個體差異和種屬差異產(chǎn)生的影