SLCO1B1和ABCC2的基因多態(tài)性對人體奧美沙坦藥代動力學(xué)的影響.pdf

1、背景：奧美沙坦酯是新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，臨床上用于治療高血壓。奧美沙坦酯為一前體藥，它在腸道中迅速完全水解為活性產(chǎn)物奧美沙坦來產(chǎn)生降壓作用。70％的奧美沙坦以原形從膽道排泄，體外試驗表明肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1和MRP2參與奧美沙坦的轉(zhuǎn)運(yùn)。 目的：研究SLCO1B1 521T>C，ABCC2-24C>T的突變是否會對中國健康人群血漿奧美沙坦的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。 方法：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片斷長度多態(tài)性(

2、PCR-RFLP)的方法對SLCO181 521位和ABCC2-24位的突變進(jìn)行基因分型。篩選出22名健康受試者參與試驗，分為4組：第一組：6名基因型為521TT/-24CC的受試者；第二組4名：521CC/-24CC；第三組6名 521TT/-24TT；第四組6名 521TC/-24CT。不同基因型的受試者于試驗第一天前晚禁食，試驗當(dāng)日早上空腹口服40mg奧美沙坦，分別于0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、

3、36、48小時采5mL外周靜脈血，保存直至樣品檢測。采用質(zhì)譜檢測人血漿中奧美沙坦的濃度。以藥代學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，分析SLCO1B1 521位和ABCC2-24位的突變對奧美沙坦藥代動力學(xué)的影響。 結(jié)果：第一組基因型個體521TT/-24CC和第二組基因型個體521CC/-24CC體內(nèi)奧美沙坦的AUC0-48h分別為4936.9±841.5，9122.3±1806.8ng h/ml(與第一組相比P<0.01)，AUC0-∞分別為498

4、3.0±853.7，9251.0±1873.8 ng h/ml(P<0.01)。Cmax分別為662.9±75.9，1137.1±175.9ng/ml(P<0.01)。CLoral/F分別為498.6±88.1ml/min，270.2±48.3ml/min(P<0.01)。T1/2分別為6.7±1.0h，7.5±0.3h(P>0.05)。表明SLCO1B1 521位基因突變能夠顯著影響奧美沙坦的AUC，Cmax，CLoral/F而對T1

5、/2無影響。第三組基因型個體521TT/-24TT的AUC0-48h，AUC0-∞，Cmax，CLoral/F，T1/2分別為4972.6±578.9 ng h/ml，5032.7±600.5ng h/ml，725.2±112.2 ng/ml，488.4±59.6ml/min，7.0±0.7h。與第一組相比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明ABCC2的-24位基因突變對奧美沙坦的藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著影響。第四組基因型個體521TC/-24CT的AU

6、C0-48h，AUC0-∞.Cmax，CLoral/F，T1/2分別為6085.7±414.5 ng h/ml(P<0.05)，6160.4±384.3 ng h/ml(P<0.05),395.6±24.8ml/min(P<0.05)，887.6±186.3 ng/ml(P<0.05)，7.0±0.8h(P>0.05)。結(jié)論：我們的研究揭示了SLCo1B1 521位T>C的突變能夠顯著影響人體奧美沙坦的AUC0-48h，AUC0-∞，C