奧美沙坦臨床藥物動力學及制劑生物等效性研究.pdf

1、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil，CS-866)是一種新型的血管緊張素Ⅱ受體AT1的阻斷劑，口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧美沙坦(olmesartan，RNH-6270)發(fā)揮降壓作用。本研究建立了血漿中奧美沙坦的HPLC-ESI/MS和HPLC-MS/MS兩種測定方法，并成功應用于奧美沙坦酯的臨床藥代動力學和生物等效性研究中。
　　 一、HPILC-ESI/MS法測定血漿中的奧美沙坦
　　 建立

2、測定人血漿中奧美沙坦?jié)舛鹊囊合嗌V-質(zhì)譜聯(lián)用法。以替米沙坦為內(nèi)標，血漿樣品用Waters OASIS HLB3cc固相萃取小柱萃取，經(jīng)Diamonsil C18(150 mm×4.6 mm，5μm)色譜柱分離，以甲醇-水(70：30，含0.2％醋酸)為流動相，通過單四極桿質(zhì)譜檢測器，以選擇離子檢測(SIM)方式進行正離子檢測，離子源為電噴霧離子化源(ESI)。用于定量分析的離子分別為m/z447.2(奧美沙坦)，m/z515.3(內(nèi)標)

3、。人血漿中奧美沙坦?jié)舛仍?～3000ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，定量下限為1 ng·mL-1；日內(nèi)、日間RSD分別小于5.2％和13.3％，相對偏差小于2.4％。
　　 將此方法用于奧美沙坦酯Ⅰ期臨床藥物動力學研究，29名健康受試者(男性15名，女性14名)口服給予低、中、高(20，40，80 mg)3個劑量組的奧美沙坦酯片，于不同時間點采血，分離血漿，HPLC-ESI/MS法測定血漿中奧美沙坦的濃度。

4、采用DAS1.0藥動學軟件進行房室模型判斷并計算藥動學參數(shù)。奧美沙坦的藥動學行為符合具有滯后時間的一房室模型。3個劑量組Cmax、AUC0-t、AUC0-∞與給藥劑量線性相關(guān)(r>0.7926，P<0.01)，奧美沙坦在人體內(nèi)的藥物動力學性質(zhì)未表現(xiàn)出性別差異。奧美沙坦酯片在20～80 mg劑量范圍內(nèi)，符合線性動力學特性。
　　 二、HPLC-MS/MS法測定血漿中的奧美沙坦
　　 建立快速、靈敏的HPLC-MS/MS法測

5、定人血漿中的奧美沙坦。血漿樣品用Waters OASISHLB3cc固相萃取小柱萃取，經(jīng)Gemini C18(50 mm×2.0 mm，5μm)色譜柱分離，以甲醇-水(64：36，含0.2％乙酸)為流動相，采用Finnigan LTQ線性離子阱質(zhì)譜檢測，離子源為電噴霧離子化源(ESI)，離子檢測方式為選擇離子反應監(jiān)測(SRM)，用于定量分析的離子反應分別為m/z447.2→429.2(奧美沙坦)，m/z515.2→497.3(內(nèi)標，替米

6、沙坦)。人血漿中奧美沙坦?jié)舛仍?～1000 ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，定量下限為4 ng·mL-1；日內(nèi)、日間RSD分別小于3.0％和8.9％，相對偏差小于3.1％。
　　 18名健康志愿受試者采用隨機交叉試驗設(shè)計，分別口服受試制劑(奧美沙坦酯膠囊)和參比制劑(奧美沙坦酯片)20 mg，服藥后0.5～36 h內(nèi)間隔采血，采用固相萃取結(jié)合HPLC-MS/MS法，比較兩者的生物利用度。受試制劑和參比制劑的Cmax分別為(52

7、8.4±179.9)ng·mL-1和(656.2±239.9)ng·mL-1；Tmax分別為(3.1±0.8)h和(2.4±0.7)h;AUC0-36h分別為(4177±1677)ng·h·mL-1和(4401±1436)ng·h·mL-1；AUC0-∞分別為(4286±1713)ng·h·mL-1和(4500±1474)ng·h·mL-1；t1/2分別為(6.7±1.1)h和(6.7±0.9)h;以AUC0-36h計算，奧美沙坦酯膠囊