阿立哌唑的血藥濃度測定及藥代動力學和生物等效性研究.pdf

1、目的:①建立一種靈敏、準確、簡便的人血漿阿立哌唑(ALP)RP-HPLC測定方法： ②通過對健康自愿受試者進行單次和多次口服ALP片的藥代動力學研究，了解中國人服用ALP片后藥代動力學特性和變化規(guī)律，進行室模型的擬合，求出藥代動力學參數(shù)，為臨床治療精神分裂癥提供合理的用藥指導； ③通過對男性健康受試者先后單劑量口服ALP片(參比制劑)和ALP口腔崩解片(試驗制劑)，進行兩制劑的藥代動力學試驗。經自身交叉對照研究，評價阿立

2、哌唑口腔崩解片的相對生物利用度和兩制劑的生物等效性。 方法:①考察測定血漿中ALP濃度的最佳樣本預處理和色譜分離條件，并進行分析方法學驗證； ②按納入標準篩選青年健康自愿受試者。其中12例自愿受試者(男女各6例，年齡20～31歲，身高1.50～1.73米，體重47.0～69.5 kg)進行單次給藥的藥代動力學研究。受試者單次口服ALP片20mg，于服藥后1h、2h、3h、3 5h、4h、4.5h、5h、5 5h、6h、6

3、.5h、7h、8h、10h、12h、24h(第2天)、48h(第3天)、72h(第4天)、120h(第6天)、168h(第8天)和192h(第9天)各抽取外周靜脈抗凝血，測定ALP的血藥濃度，繪制血藥濃度一時間曲線，并用DAS 1.0藥代動力學程序進行室模型的擬合，求出藥代動力學相關參數(shù)，對中國健康受試者單次口服ALP片的藥代動力學參數(shù)的基本特點進行描述性研究：納入14例自愿受試者(男女各7例，年齡20～33歲，身高1.50～171米，

4、體重48.5～60.5kg)，進行多次給藥達穩(wěn)態(tài)后的藥代動力學研究。健康自愿受試者每日晨定時口服ALP片20mg，于試驗第14日給藥后1 h、2h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、8h、10h、12h、24h(第2天)、48h(第3天)、72h(第4天)、120h(第6天)、168h(第8天)、216h(第10天)、264h(第12天)、3 12h(第14天)和360h(第16天)各采集靜脈抗凝血樣

5、，測定ALP的血藥濃度，繪制血藥濃度一時間曲線，并用DAS 1.0藥代動力學程序進行室模型的擬合，求出多次給藥的藥代動力學主要參數(shù)。 對單次給藥和多次給藥達穩(wěn)態(tài)后的主要藥代動力學參數(shù)及男、女受試者的藥代動力學參數(shù)進行統(tǒng)計學比較，探索ALP片的藥代動力學參數(shù)基本特點和變化規(guī)律。 ③按標準納入24名健康男性自愿受試者(年齡22～33歲，身高1.58-186 m，體重52～68 kg)，采用自身交叉對照試驗，交叉口服ALP口腔

6、崩解片(試驗制劑)和ALP片(參比制劑)各20rag后，測定ALP的血藥濃度，繪制兩制劑血藥濃度一時間曲線，求出試驗制劑和參比制劑的藥代動力學主要參數(shù)，并進行兩制劑生物等效性評價。 結果:①建立了阿立哌唑血藥濃度測定的RP-HPLc方法：采用島津公司LC-2010<,HT>系列HPLC儀，含系統(tǒng)控制器，四元低壓梯度輸液泵，全自動進樣器，柱恒溫箱，可變波長紫外檢測器，Class-VP色譜數(shù)據(jù)工作站。選用EC250／4.6 Nucl

7、eodur C<,18> Gravity(250×4.6 mm，5gm)，柱溫：35℃；用CH<,3>OH：0.02mol／LNH<,4>AC(NH<,3>·H<,2>O調pH9.9)(92:8)流動相洗脫，流速：1ml／min：紫外檢測波長：254nm；以?？略碥赵獮閮葮宋铩Ｑ獫{樣品經二氯甲烷萃取后進樣，ALP血藥濃度線性范圍為6.25gg·L<'-1>～800ug·L<'-1>(r=0.99997)：最低檢測濃度為6.25gg·L<

8、'-1>；萃取回收率在79.46％～93.01％之間；方法回收率在91.62％～103.31％之間，日內RSD為2.9％～8.69／6，日間RSD為3.2％～10.4％。該方法靈敏、準確、簡便，用于藥代動力學研究中血樣的檢測，取得了滿意的結果。 ②通過對26例中國青年健康志愿者單次口服和多次給藥達穩(wěn)態(tài)后ALP片的藥代動力學研究，進行了ALP片室模型的擬合和藥代動力學參數(shù)的計算，完成了ALP片藥代動力學的描述性研究，揭示了中國人口

9、服ALP片后的藥代動力學參數(shù)的基本特點和變化規(guī)律。研究結果表明：阿立哌唑片的體內過程符合二室開放模型，與國外文獻報道相似<'【22】>。通過比較多次給藥達穩(wěn)態(tài)與單次給藥的主要藥動學參數(shù)，結果顯示，ALP片多次給藥體內有明顯蓄積，臨床應用時應重視劑量調整。 ③對24例健康男性志愿受試者單劑量口服20mgALP口腔崩解片和參比制劑ALP片的藥代動力學研究，結果顯示試驗制劑和參比制劑的相對生物利用度(F)為ll1.6％±43.1％，表