蘭索拉唑片在健康人體內(nèi)的藥代動力學及生物等效性研究.pdf

1、蘭索拉唑（Lansoprazole）是新型質子泵抑制劑（proton pump inhib-itors，PPIs），是繼奧美拉唑（Omeprazole）之后，第二代治療消化性潰瘍一類藥物。消化性潰瘍是一種多發(fā)病、常見病，包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍。胃酸過高、黏膜保護減弱和幽門螺旋桿菌感染是產(chǎn)生潰瘍病的最主要因素。因此，消化性潰瘍的治療主要使用抑制胃酸分泌、抗幽門螺旋桿菌、保護胃黏膜的藥物。質子泵抑制劑能阻斷胃酸分泌的最后通道，通過此通道能

2、抑制基礎胃酸分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和實物刺激引起的酸分泌，是治療消化性潰瘍的基本措施之一。蘭索拉唑則能通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達到快速治愈潰瘍。
　　目的：
　　建立一種利用反相高效液相色譜（High Performance Liquid Chro-matography，HPLC）快速、準確的測定蘭索拉唑片在人體血漿中的濃度測定方法。并在此基礎上，以揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司可意林（蘭索拉唑片

3、）為參比制劑，對武漢中聯(lián)集團四藥藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的蘭索拉唑片（受試制劑）進行藥代動力學及人體生物等效性評價，為該藥的申報提供相關臨床資料，為該藥的臨床安全、合理用藥提供科學依據(jù)和實驗數(shù)據(jù)，也可為同類藥物的藥代動力學研究提供參考。
　　方法：
　　本研究分為兩部分：第一部分HPLC法測定人血漿中蘭索拉唑濃度的方法學建立。此部分研究包括：色譜柱、流動相、流速、內(nèi)標物、檢測器等的選擇，以及人體血漿樣品的處理方法。
　　最終選

4、定色譜條件為：色譜柱：Agilent C18（250mm×5mm，5μm）；流動相：乙腈—1‰三乙胺（pH=7.0）水溶液（v:v=30:70），流速1.0mL·min-1；內(nèi)標：奧美拉唑；進樣量：20μL；紫外檢測波長：285nm。同時，還考察了極性修飾C18色譜柱對蘭索拉唑的分析效果。
　　人體血漿樣品的處理方法：精確吸取血漿樣品、離心、加入內(nèi)標奧美拉唑、堿化、離心后，將上清液氮氣吹干。加入流動相復溶后，進樣分析。第二部分為蘭

5、索拉唑片與可意林在健康受試者體內(nèi)單劑量口服給藥后的藥代動力學及生物等效性的研究。
　　按《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》，將20例受試者隨機分為A、R兩組，進行兩階段藥代動力學及生物等效性研究。本試驗采用內(nèi)標法測定血漿樣品中蘭索拉唑的濃度。將血藥濃度時間數(shù)據(jù)經(jīng)DAS2.1.1藥代動力學統(tǒng)計軟件處理，并用DAS2.1.1統(tǒng)計軟件進行方差分析和雙單側t檢驗及（1-2α）％置信區(qū)間法分析受試制劑與參比制劑是否具有生物等效性。計

6、算其它主要藥動學參數(shù)，Tmax、Cmax采用實測值，AUC用統(tǒng)計矩方法計算。
　　結果：
　　1.在此實驗條件下，HPLC的理論塔板數(shù)為2360，分離效果好。血漿中蘭索拉唑與其基線分離度高，并且選擇性較高，蘭索拉唑在50～2400ng·mL-1范圍內(nèi)呈良好的線性關系（r=0.9992，n=6），得回歸方程Y=-0.011320+0.000755X。最低定量限（LOQ）為50ng·mL-1。血漿中高、中、低三個濃度的提取回收率

7、分別為（92.1±11.7）％、（106.6±14.3）％、（108.2±11.2）％；日內(nèi)精密度RSD分別為12.43％，0.925％，3.13％，日間精密度RSD分別為9.27％，6.99％，4.81％，均小于15％。凍融試驗在室溫24h內(nèi)和冰凍3d的RSD均小于10％。
　　2.20例健康男性志愿者單劑量口服受試制劑蘭索拉唑片和參比制劑可意林30mg后，其主要藥動學參數(shù)Tmax分別為（2.52±0.80）和（2.82±0.6

8、9）h；Cmax/ng·mL-1分別為（854.82±249.70）和（813.22±289.59）ng·mL-1；AUC(0-12h)/μg·h·mL-1為（3779.90±1191.52）和（3513.00±742.25）；AUC(0-∞)/μg·h·mL-1為（3742.635±749.854）和（4078.542±1171.173）ng·h-1。T1/2Ke/h分別為（2.19±0.49）和（2.38±0.48）h。
　　

9、3.將主要藥代動力學參數(shù)進行對數(shù)轉換后方差分析，結果顯示，兩種蘭索拉唑片的AUC（0-12h）、AUC（0-∞）、Cmax和Tmax差異無顯著性（P＞0.05），進一步采用雙單側t檢驗和（1-2α）％置信區(qū)間分析，AUC（0-12h）和Cmax均無顯著性差異（P＞0.05），受試制劑AUC（0-12h）的90％置信區(qū)間為參比制劑相應參數(shù)的88.4％～103.8％，Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應參數(shù)的92.2％～127.2％。

10、r>　　結論：
　　1、建立了分析蘭索拉唑片的藥代動力學和人體生物等效性評價的HPLC方法（利用C18色譜柱），該法具有專屬性強、檢測靈敏度高、結果準確性好的特點。所有效能指標均符合藥代動力學及生物等效性研究的試驗要求。且操作簡便、快速、精密度和回收率高。同時，本課題利用極性修飾C18色譜柱對蘭索拉唑的分析的初步研究也獲得了預期結果。
　　2、本試驗對受試制劑（蘭索拉唑片）與參比制劑進行了人體生物等效性評價，考察了AUC0→

11、∞，AUC0→12，T1/2，Cmax，Tmax，等指標，獲得2200多個有效實驗數(shù)據(jù)。得出結論為：兩種制劑在健康人體內(nèi)具有生物等效性，相對生物利用度為95.8％，兩種制劑體內(nèi)代謝過程相似，可在臨床上安全有效地使用。
　　3、本試驗對受試制劑（蘭索拉唑片）與參比制劑進行了藥代動力學研究，闡明了蘭索拉唑片在人體吸收、分布、代謝及排泄的藥動學變化特征，為該藥申報提供資料，為指導臨床制定安全、合理的給藥方案提供科學依據(jù)，也為同類藥物研發(fā)