藥物制劑人體生物利用度和生物等效性

1、藥物制劑人體生物利用度和生物等效性藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則試驗指導(dǎo)原則人體生物利用度(bioavailability）是反映制劑中主藥吸收進入人體體循環(huán)的相對量和速度的藥代動力學(xué)參數(shù)。生物等效性（bioequivalancy）指一種藥物的不同制劑，在相同實驗條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無顯著性差異。兩者概念不盡相同，但試驗方法基本一致。藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗屬臨床試驗范疇，故須具備我國

2、藥品臨床試驗管理規(guī)范要求的各項必要條件，并按規(guī)范要求進行試驗。一、生物樣品分析方法的建立和驗證應(yīng)根據(jù)所試藥物的理化特性建立生物樣品的分析方法。所建方法須經(jīng)過充分驗證，證明符合如下基本要求，方可用于正式試驗。（一）特異性須證明所測定物質(zhì)是受試藥品的原形藥物或特定活性代謝物。生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)或代謝物不得干擾對樣品所測物質(zhì)的分析。根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特性，首選色譜法，如HPLC、GC、GCMS或LCMS等方法，并確定保證分析方法特異性的最佳條件

3、。色譜法應(yīng)提供空白生物樣品、標(biāo)準(zhǔn)品、空白生物樣品加入標(biāo)準(zhǔn)品及用藥后生物樣品的色譜圖，以反映分析方法的特異性。（二）標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍所測定物質(zhì)的濃度與響應(yīng)的相關(guān)性，用回歸分析方法（如用加權(quán)最小二乘法）所得的回歸方程來評價。標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍為線性范圍，在線性范圍內(nèi)濃度測定結(jié)果應(yīng)可達到試驗要求的精密度和準(zhǔn)確度。必須用至少5個濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測樣品相同生物介質(zhì)，線性范圍要能覆蓋全部待測濃度，不得用線性范圍外推的方法求算未知樣品

4、的濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點。（三）精密度與準(zhǔn)確度要求選擇三個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察，低濃度選擇在最低量限（LOQ）附近，高濃度在標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限附近，中間選一個濃度，每一濃度至少測定5個樣品。精密度用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）表示，一般RSD應(yīng)小于15％在LOQ附近RSD應(yīng)小于20％。準(zhǔn)確度是指用特定方法測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度，可用相對回收率表示，一般應(yīng)85％～115％范圍內(nèi)，在LOQ

5、附近應(yīng)在80％～120％范圍內(nèi)。（四）最低定量限最低定量限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點，又稱靈敏度，表示測定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。LOQ應(yīng)能滿足測定3～5個半衰期時樣品中的藥物濃度，或Cmax1／10～1／20時的藥物濃度。（五）樣品穩(wěn)定性對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。（六）提取回收率應(yīng)考察高、中、低三個濃度的提取回收率，其限度一般應(yīng)高于50％。（

6、七）質(zhì)控樣品采樣點的設(shè)計對保證試驗結(jié)果可靠性及藥代動力學(xué)參數(shù)計算的合理性，均有十分重要的意義。通常應(yīng)有預(yù)備試驗，為合理設(shè)計采樣點提供依據(jù)。應(yīng)用血藥濃度測定法時，服藥前應(yīng)先取空白血樣。在血藥濃度一時間曲線各時相及預(yù)計峰時間前后應(yīng)有足夠采樣點。一般在藥時曲線峰前部分至少取4個點，峰后部分取6個或6個以上點?？偛蓸狱c不少于11個。采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性物3～5個半衰期時，或特續(xù)采樣至血藥濃度為Camx的1／10～1／20以后。當(dāng)受試藥不

7、能用血藥濃度測定方法進行檢測時，若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄（70％以上），亦可以尿藥法進行測定。尿樣的收集頻度、間隔時間應(yīng)滿足估算受試藥原形或活性代謝物經(jīng)尿的排泄程度。（三）服藥劑量進行藥物制劑生物利用度研究時，藥品劑量一般應(yīng)與臨床用藥劑量一致。受試制劑和參比制劑需要使用不相等劑量時，應(yīng)說明理由。在受試藥符合線性藥物動力學(xué)特征時，可以劑量校正方式計算生物利用度。（四）研究過程：1對受試者的要求受試者于試驗前1日和試驗期內(nèi)均勿飲用

8、酒類和咖啡類飲料；試驗前禁食過夜10小時。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用150～200ml溫開水送服；服藥2小時后方可再飲水，4小時后進統(tǒng)一餐。受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運動，亦不得長時間臥床。2試驗管理試驗工作在一期臨床臨床試驗觀察室進行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護人員的監(jiān)護。受試期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)，均應(yīng)及時處理和記錄。（六）藥代動力學(xué)分析1生物樣品藥物濃度列表提供各受試者用藥后不同時間點生物樣品藥物濃度及其均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差，給出各受試者

9、不同制劑的藥物濃度時間曲線。2主要藥代動力學(xué)參數(shù)AUC0→t以梯形法計算；AUC0→∞按下式計算：AUC0→∞＝AUC0→t＋Ctλz（t為最后一次可實測血藥濃度的采樣時間；Ct為末次可測定樣本藥物濃度；λz系對數(shù)血藥濃度時間曲線末端直線部份求得的末端消除速率常數(shù)）；t12用濃度時間曲線末端相計算（t12＝0.693／λz）。Cmax和Tmax均以實測值表示。（七）生物利用度的計算1單次給藥以各個受試者受試制劑（T）和參比制劑（R）的A