多潘立酮咀嚼片在健康志愿受試者體內(nèi)的生物利用度和生物等效性研究.pdf

1、多潘立酮(化學(xué)名5-氯-1-[1-[3-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮),系苯并咪唑衍生物,為外周性多巴胺受體拮抗劑,可直接阻斷胃腸道的多巴胺D2受體而起到促胃腸運(yùn)動的作用。本藥對血-腦脊液屏障的滲透力差,對腦內(nèi)的多巴胺受體幾乎無拮抗作用,因此不會導(dǎo)致精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。多潘立酮可加快胃排空速率,使幽門舒張期直徑增大,而不影響胃運(yùn)動和分泌功能,臨床上

2、用于治療消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛等。多潘立酮的不良反應(yīng)小,耐受性好。少數(shù)可發(fā)生肌肉震顫、流涎、平衡失調(diào)、眩暈等錐體外系癥狀,個別嚴(yán)重者可發(fā)生驚厥。
　　 目的:研究多潘立酮咀嚼片(受試制劑,山西寶泰藥業(yè)有限責(zé)任公司研制)在健康志愿受試者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù),并與原研藥品多潘立酮片(嗎丁啉(R))(參比制劑,西安楊森制藥有限公司生產(chǎn))比較,求其相對生物利用度,評價其是否具有生物等效性,為山西寶泰藥業(yè)有限責(zé)任公司研

3、制的多潘立酮咀嚼片新藥申報審批和上市后臨床合理用藥提供必要的試驗數(shù)據(jù)。
　　 方法:本試驗采用兩制劑單劑量雙周期隨機(jī)交叉給藥試驗設(shè)計。20名男性健康志愿受試者,隨機(jī)編號分組,1～10號為甲組,11～20號為乙組。
　　 第一周期,甲組早晨空腹口服受試制劑山西寶泰藥業(yè)有限責(zé)任公司研制的多潘立酮咀嚼片20mg,乙組早晨空腹口服參比制劑西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的多潘立酮片20mg。每次服藥統(tǒng)一用200mL溫水送下。采血時間點為

4、服藥前及服藥后10min、20min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h,每人每次采血4ml,用肝素抗凝,離心,分離血漿,于-20℃保存待測。受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運(yùn)動,亦不得長時間臥床,4h和8h后進(jìn)食統(tǒng)一食譜的標(biāo)準(zhǔn)餐。
　　 第二周期在第一周期服藥7d后開始,兩組交叉服藥,即甲組早晨空腹口服參比制劑西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的多潘立酮片20mg,乙組早晨空腹口服受試制劑山西寶泰藥業(yè)有限

5、責(zé)任公司研制的多潘立酮咀嚼片20mg,每次服藥統(tǒng)一用200mL溫水送下。采血時間點為服藥前及服藥后10min、20min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h,每人每次采血4ml,用肝素抗凝,離心,分離血漿,于-20℃保存待測。兩試驗周期之間清洗期≥7d。
　　 血漿中多潘立酮濃度采用高效液相色譜法(HPLC)測定,色譜條件:色譜柱為SymmetryColumns RP8柱(粒徑5μm,4

6、.6mm×250mm I.D.;Waters Corporation);流動相為乙腈-0.02 mol.L-1磷酸氫二鉀磷酸溶液(25:75,v:v,pH3.8),流速為1.2mL·min-1,熒光檢測:激發(fā)波長為285nm,發(fā)射波長為325nm,柱溫為室溫(20℃)。測定受試者不同時間的血藥濃度,繪制血藥濃度一時間曲線。
　　 根據(jù)受試者不同時間的血藥濃度數(shù)據(jù),采用3P97實用藥代動力學(xué)計算程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行處理,并求出主要藥物動

7、力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、t1/2、AUC0→t、AUC0→∞和相對生物利用度F,并進(jìn)行生物等效性評價。
　　 結(jié)果:20名健康志愿受試者分別口服受試制劑多潘立酮咀嚼片和參比制劑多潘立酮20mg后,血漿中多潘立酮的Tmax分別為(0.72±0.79)和(0.97±0.80)h,Cmax分別為(31.11±9.6)和(28.50±12.2)ng·mL-1,t1/2分別為(12.62±7.4)和(12.10±4.1)h,AUC0→

8、t分別為(116.21±32.5)和(119.39±38.8)ng·h·mL-1,AUC0→∞分別為(131.65±39.9)和(134.87±46.4)ng·h·mL-1。以AUC0→t計算,受試制劑的相對生物利用度為(101.7±21.9)％。
　　 對主要藥物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析,兩制劑的ln(AUC0→∞)和ln(AUC0→t)在制劑間和周期間無顯著性差異義,在個體間有顯著差異,ln(Cmax)在制劑間無顯著性差異,在

9、個體間和周期間有顯著性差異;進(jìn)一步采取雙單側(cè)t檢驗和(1-2α)置信區(qū)間法分析,ln(AUC0→t)和ln(Cmax)均拒絕不等效假設(shè)(P＜0.05),受試制劑AUC0→t和Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的91.5％～107.8％和99.7％～124.6％,在80.0％～125.0％范圍內(nèi)符合藥典規(guī)定,因此可認(rèn)為受試制劑多潘立酮咀嚼片與參比制劑多潘立酮片(嗎丁啉(R))在人體內(nèi)生物等效。
　　 結(jié)論:根據(jù)試驗結(jié)果,可